Урсосан Форте® – новая форма известного гепатопротектора!                                                                   Урсосан Форте® – новая форма известного гепатопротектора!                                                                   Урсосан Форте® – новая форма известного гепатопротектора!                                                                   Урсосан Форте® – новая форма известного гепатопротектора!                                                                   Урсосан Форте® – новая форма известного гепатопротектора!                                                                   Урсосан Форте® – новая форма известного гепатопротектора!

Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом

 

 

Широкова Е.Н., Кузнецова Е.Л., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.

(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

 

Изучена эффективность комбинированной терапии с включением УДХК (13-15 мг/кг/сут) 20 больных с холестатической формой алкогольной болезни печени и 20 пациентов с первичном били­арным циррозом. У всех больных холестатической формой алкогольной болезни печении и у паци­ентов на ранних стадиях ПБЦ на фоне 24- недельной терапии УДХК отмечалась положительная ди­намика клинико-лабораторных и морфологических данных. У большинства пациентов с ПБЦ III ст.в динамике сохранялись слабость, кожный зуд, желтушность кожи и склер, повышение уровня марке­ров холестаза в сыворотке крови, гипоальбуминемия, однако перехода ПБЦ III ст. в ПБЦ IV ст. выяв­лено не было. Результаты исследования свидетельствует о высокой эффективности препаратов УДХК при данных заболеваниях печени и позволяют рекомендовать УДХК для лечения синдрома хо­лестаза у таких пациентов.

Ключевые термины: урсодезоксихолевая кислота, первичный билиарный цирроз, холестатическая форма алкогольной болезни печени, холестаз.

 

Внастоящее время имеются определенные достижения в разработке новыгх патоге­нетических подходов к лечению холестатических заболеваний пече­ни (1). Основными направлениями в терапии синдрома холестаза при­знаны воздействие на причинный фактор, восстановление нарушен­ный механизмов транспорта желчи от базолатералыной мембраны гепа- тоцита до кишечника и купирова­ние клинических симптомов забо­левания. Этиологическое лечении приемлемо и эффективно толыко при подпеченочной механической желтухе. При алкоголыныгх и ле­карственных холестазах абстинен­ция и отмена препаратов далеко не всегда приводят к разрешению хо­лестаза. Болышинству пациентов назначается патогенетическое и симптоматическое лечение, так как, к сожалению, в настоящее время трансплантация печени вы­полняется реже необходимого. (5).

 

К препаратам, воздействующим на определенные звеныя патогенеза холестаза, относится урсодезокси­холевая кислота (УДХК). УДХК составляет основную часты пула желчных кислот черного медведя, что отразилосы в ее названии (ур- сус — медведы). Благодаря высокой гидрофилыности и слабому мицеллообразованию УДХК является практически нетоксичным соедине­нием. УДХК экстрагируется в пе­чени, связытается с глицином и та­урином и выщеляется из печени в желчы, в кишечнике она расщепля­ется и дегидроксилируется в лито­холевую кислоту. Около 50-70% препарата выводится с желчыю (9).

В ходе последних исследований вышвлено, что УДХК воздействует на основные звеныя патогенеза хо­лестатических заболеваний печени по следующим направлениям (рис.

1) (17):

  • Защита поврежденныгх холангиоцитов от токсического дей­ствия гидрофобныгх желчныгх кис­лот.

  • Стимуляция билиарной секреции.

  • Стимуляция метаболизма
  • Угнетение апоптоза гепато- цитов.

До конца не ясно, какой из этих механизмов играет решающую ролы в эффективности УДХК при лечении холестатических заболева­ний печени. Очевидно, эффективность данного препарата зависит как от особенностей заболевания печени, так и от его стадии. Напри­мер, на ранних этапах первичного билиарного цирроза (ПБЦ), когда экскреторная функция клеток печени еще не нарушена, защита холангиоцитов от токсического действия желчных кислот более значима, чем стимуляция билиар­ной секреции, тогда как на поздних стадиях ПБЦ стимуляция билиар­ной секреции играет большую роль в предотвращении задержки в гепатоцитах гидрофобных желчныгх кислот и других токсических веществ (17).

 

Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде рандомизиро­ванных контролируемый: исследо­ваний: было показано, что приме­нение УДХК в дозе 13-15 мг/кг в день у больных ПБЦ привело к снижению уровня основныгх лабораторный: маркеров холестаза в сы­воротке крови (10, 11, 14), замед­ляло прогрессирование заболева­ния и способствовало повышению продолжительности жизни боль- ныгх ПБЦ без трансплантации пе­чени (8, 14). Вместе с тем, другие исследователи скептически оцени­вают влияние УДХК на выжи­ваемость больныгх ПБЦ и предот­вращение развития осложнений цирроза печени (15).

В настоящее время УДХК применяется и при холестатических формах алкогольной болезни пече­ни (АБП). Ряд отечественный: ав­торов описывают положительный клинический эффект УДХК у па­циентов с хроническим гепатитом алкогольной этиологии: уменьше­ние выраженности астенического и диспептического синдромов, кож­ного зуда, снижение уровней трансаминаз, ГГТП, ЩФ и билирубина в сыторотке крови (3,4,7).

 

Pares A. с соавторами описыва­ют опыт применения УДХК в плацебо-контролируемом исследова­нии пациентов с алкогольным цир­розом печени. При назначении УДХК в дозе 15 мг/ кг в день в те­чение 4 недель достоверно улучшались значения лабораторный: пока­зателей в группе пациентов, при­нимавших УДХК по сравнению с контрольной группой (16).

Практически единодушным ос­тается мнение об относительно низкой эффективности препарата на поздних стадиях холестатичес­ких заболеваний печени (12). Вы­сказано также предположение о том, что увеличение дозы УДХК может способствовать усилению те­рапевтического эффекта данного препарата (18).

В связи с этим особенно акту­ально изучение эффективности комбинированной терапии с вклю­чением в схему УДХК у больных с холестатическими заболеваниями печени.

 

Материалы и методы исследования

В настоящем исследовании основную группу составили 20 пациенток с первичным билиарным циррозом печени и 20 пациенток с холестатической формой алкогольной болезни печени (из них у 8 больныгх вышвлена холестатическая форма алкогольного гепатита, а у 12 — холестатическая форма алкогольного гепатита на фоне алкогольного цирроза печени), находившихся на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова (заведующая — д.м.н. Маевская М.В.) в период 2002-2006 гг. В группе больныгх холестатической формой АБП средний возраст составил 49,8+4,2 лет, в группе пациентов с ПБЦ — 51,6+3,4 лет.


Группу сравнения составили 15 пациенток с ПБЦ и 15 пациенток холестатической формой алкогольной болезни печени, не получавших терапию УДХК.
Диагноз первичного билиарного цирроза и холестатической формы алкогольной болезни печени устанавливался на основании комплексного анализа данныгх анамнеза, физикального обследования, результатов лабораторного, инструментального и гистологического исследований.


Стационарное и амбулаторное ведение больных проводилось совместно с д.м.н. М.В. Маевской, доц. Е.Н. Широковой. Лабораторно-инструментальные исследования осуществлялись в лабораториях ММА им. И.М. Сеченова и в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова. Чрескожная биопсия печени по Menghini проводилась к.м.н. Ч.С. Павловым. Морфологические исследования биопгатов печени осуществлялись в Централизованном патологоанатомическом отделении ММА им. Сеченова д.м.н., профессором В.Б. Золотаревским.
Статистическая обработка данных проводилась с применением статистическойпрограммы


”Statistica 6” для персонального компьютера. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы: описательная статистика; сравнение средних величин с расчетом t-критерия Студента и оценкой его значимости р; сравнение соответствующих показателей в разные сроки лечения с помощью ранговой статистики Уилкоксона (pW). За уровень достоверности статистических показателей принято р<0,05(6).


После верификации диагноза пациентам основной группы назначалась УДХК (препарат ”УрсосанⓇ”, фармацевтическая фирма ”ПРО.МЕД. ЦС Прага а.о.”, Чешская Республика) в дозе 13-15 мг/кг в сутки в течение 24 недель. Кроме этого, при необходимости проводилась дезинтокискационная, заместительная и диуретическая терапия. Через 24 недели комбинированной терапии у больных основной группы оценивалась динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей. Полученные данные сопоставляли с результатами ретроспективного наблюдения в течение 24 недель (по архивным данным ПТК) динамики клиниколабораторных и морфологических показателей у пациентов группы сравнения, которые получали только дезинтоксикационную, заместительную и диуретическую терапию.

 

Результаты исследования и их обсуждение

Через 24 недели терапии с применением УДХК у пациентов основной группы отмечена положительная динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей. Только у 4 пациентов (10%) в первые недели приема препаратов УДХК появились жалобы на учащенный жидкий стул. В связи с этим доза препарат была уменьшена, но лечение было продолжено.
У всех пациентов с холестатической формой алкогольного гепатита (АГ) на фоне лечения отмечалось улучшение общего самочувствия; желтуха, кожный зуд, лихорадка у них полностью разрешились, периодические боли в правом подреберье и гепатомегалия наблюдались лишь у 5% пациентов данной группы (рис.2.).


При исследовании лабораторных показателей на фоне терапии у пациентов изучаемой группы признаков лейкоцитоза, анемии не наблюдалось, отмечалась нормализация сывороточного уровня ГГТП, ЩФ, ОБ, трансаминаз, СОЭ (таблица 1,2). По данным повторного гистологического исследования ткани печени у этих пациентов выявлялось уменьшение признаков воспалительной инфильтрации, дистрофии и пролиферации желчного эпителия, снижение активности алкогольного гепатита (рис.3, 4).


В группе пациентов с холестатической формой АГ на фоне алкогольного цирроза печени (АЦП) на фоне комбинированной терапии с включением УДХК лихорадка разрешилась у всех больных, 80% пациентов отмечали значительное улучшение общего самочувствия и разрешение желтухи, у 20% больных сохранялись признаки астении и желтушность кожи и склер, боли в правом подреберье беспокоили 10% пациентов, гепатомегалия выявлялась у 60% больных, спленомегалия — у 70% пациентов (рис.5.).


На фоне терапии УДХК у пациентов данной группы отмечалась нормализация сывороточного уровня ГТТП, ЩФ, АЛТ, также наблюдалась достоверная тенденция к снижению уровня ОБ и АСТ в сыворотке крови (р<0,05). Повышение уровня альбумина в сыворотке крови было недостоверным (р>0,05) (таблица 1,2). У 15% больных сохранялись признаки гиперхромной анемии и тромбоцитопении. По данным биопсии печени у всех пациентов с АТ на фоне АЦП через 24 недели терапии наблюдалось уменьшение признаков холестаза на фоне алкогольного цирроза печени (рис.6,7) В то же время, необходимо отметить, что у 10% пациентов данной группы отмечалось прогрессирование цирроза печени.


Таким образом, у всех больных холестатической формой алкогольной болезни печени на фоне 24-недельной терапии УДХК отмечалось разрешение холестатической формы алкогольного гепатита, что подтверждают вышеприведенные клинико-лабораторные и морфологические данные.


У пациентов группы сравнения с холестатической формой АБП через 24 недели ретроспективного наблюдения без назначения УДХК на фоне проведения дезинтоксикационной и диуретической терапии наблюдалось уменьшение выраженности астенического синдрома, исчез кожный зуд, уменьшилась интенсивность желтухи, снизился сывороточный уровень трансаминаз, маркеров холестаза, однако полностью данные симптомы купированы не были. Кроме того, у больных группы сравнения появилась тенденция к гипоальбуминемии и у 30% больных сформировался алкогольный цирроз печени, у 40% пациентов отмечалось прогрессирование цирроза печени.


В основной группе больных ПБЦ через 24 недели терапии УДХК у 65% пациентов отмечалось значительное уменьшение выраженности астенического синдрома, у 35% пациентов существенного улучшения общего самочувствия не произошло. У 20% пациентов сохранялась иктеричность кожи и склер (у пациентов с ПБЦ III ст.). У 65% пациентов ПБЦ на фоне лечения УДХК отмечалось уменьшение интенсивности кожного зуда или его полное исчезновение, у 35% больных кожный зуд сохранялся, гепатоспленомегалия выявлялась у 55% пациентов данной группы (рис.8).


У пациентов с ПБЦ I-II ст. в динамике отмечалось достоверное снижение уровня ГГТП, ЩФ в сыворотке крови (р<0,05), тенденция к снижению сывороточного уровня общего билирубина и к повышению уровня альбумина в сыворотке крови (р>0,05). У пациентов на III стадии ПБЦ не было выявлено достоверных различий между показателями ГГТП, ЩФ, ОБ и альбумина до и после терапии УДХК (р>0,05) (таблица 1,2).
При повторной биопсии печени через 24 недели терапии наблюдалось увеличение доли пациентов с ПБЦ II ст. и уменьшение доли больных с ПБЦ I и III ст. (рис.9). Это связано с тем, что у 2 пациентов с исходным ПБЦ I ст. в динамике был выявлен ПБЦ II ст., у 1 пациента с исходным ПБЦ II в ди-на-мике обнаружен ПБЦ III ст. Кроме того, уменьшение доли пациентов с ПБЦ III ст. связано с исключением из исследования 2-х больных ПБЦ III ст. через 1 и 4 месяца от начала исследования.


Таким образом, в основной группе пациентов на ранних стадиях ПБЦ на фоне лечения УДХК в течение 24 недель отмечалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей, но полностью остановить дальнейшее прогрессирование заболевания не удалось. У большинства пациентов с ПБЦ III ст.в динамике сохранялись слабость, кожный зуд, желтушность кожи и склер, повышение уровня маркеров холестаза в сыворотке крови, гипоальбумине-мия, однако перехода ПБЦ III ст. в ПБЦ IV ст. выявлено не было.


У пациентов группы сравнения с ПБЦ через 24 недели динамического ретроспективного наблюдения без назначения препаратов УДХК не было отмечено положительной динамики клинико-лабораторных показателей, более того, состояние большинства пациентов ухудшилось (появился кожный зуд, желтуха, нарастали уровни маркеров холестаза, гипоальбуминемия).


Таким образом, данные, полученные при сопоставлении 24-недельной динамики клинико-лабораторных показателей у пациентов основной группы и группы сравнения, свидетельствуют о высокой эффективности УДХК у пациентов с холестатической формой АБП. Кроме того, выявлено, что данный препарат достаточно эффективен на ранних стадиях ПБЦ, в то время как на поздних стадиях ПБЦ он оказывает небольшое влияние на течение и прогрессирование заболевания, что согласуется с результатами других научных работ (12).


Таким образом, результаты собственного исследования и многочисленные данные других авторов позволяют сгруппировать основные терапевтические эффекты УДХК следующим образом (3):
1.Холеретический эффект:
—элиминация пула токсичных гидрофобных желчных кислот вследствие конкурентного вытеснения их с рецепторов в подвздошной кишке;
—стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой альфапротеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот;
—индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.
2.Цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.
3.Антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов.
4.Иммуномодулирующий эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, снижение про-дукции провоспалительных цитокинов
5.Гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь
6.Литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворения холестериновых камней.
Кроме того, в недавних исследованиях выявлено, что УДХК стимулирует экспрессию транспортеров каналикулярного и базолатерального экспорта ЖК подобно каналикулярной фосфолипидной флиппазе (13).
Таким образом, положительная динамика клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов с холестатической формой АБП и у больных на ранних стадиях ПБЦ свидетельствует о высокой эффективности препаратов УДХК при данных заболеваниях печени.
Полное разрешение клиниколабораторных и морфологических признаков холестаза у больных с холестатической формой АБП на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяют рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов.
Наибольшая эффективность УДХК на ранних стадиях ПБЦ (положительная динамика клинико-лабораторных маркеров холестаза) диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного  назначения
адекватной дозы УДХК пациентам с ПБЦ.

 

Литература

1. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под редакцией В.Т. Ивашкина, ред. М., Медицина, 2005. 536 с.

2. Ивашкин В.Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М., ООО Издательский дом ”М-Вес-ти”, 2001, стр. 31-55.
3. Маевская М. В. Буеверов А. О. Клинические варианты алкогольной болезни печени. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №2, 2006, стр. 9-13.
4. Мазак Я. Урсодезоксихолевая кислота в лечении алкогольных поражений печени. Российский гастроэнтерологический журнал, 1998, №1, стр.56 - 60
5. Подымова С. Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза. Болезни органов пищеварения. Том 3. №2. 2001. Русский медицинский журнал, стр.6-8
6. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Издательство Медиа Сфера, Москва, 2003, 305 стр.
7. Ткачев А.В., Шавкута Г.В., Ава-нян Н.Л., Ковалев Н.А. Опыт применения урсодезоксихолевой кислоты при холестатическом синдроме. Российский гастроэнтерологический журнал. 1998, №3, стр. 50-5
8. Широкова Е.Н., Золотаревский В.Б. Первичный билиарный цирроз. В кн: Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. М., М-Вести, 2002, с 190-201.
9. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2006) 3, р. 318-328
10. Byrne J.A., Strautnieks S.S., Mieli-Vergani G. et al. The human bile salt export pump: characterization of substrate specificity and identification of inhibitors. Gastroenterology. 2002 Nov; 123(5): 1649-58.

10. Byrne J.A., Strautnieks S.S., Mieli-Vergani G. et al. The human bile salt export pump: characterization of substrate specificity and identification of inhibitors. Gastroenterology. 2002 Nov; 123(5): 1649-58.

11. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A.M., Poupon R.E., Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;32:1196-9.
12. Konstantinos N. L., Gores G. J., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid ”mechanims of action and clinical use in hepatobiliary disorders”. J. Hepatology. 2001 Vol 35, 134-146
13. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Fickert P. et. al. Rifampicin and Ursodeoxycholic acid in Cholestatic Liver Disease. Gastroenterology. 2005 August; 129(2): pp.476-85.

14. Miloshevski M., Seraphimovski V., Trajanovsli M. et al. Longterm ursodeoxycholic acid therapy in the patients with primary biliary cirrhosis. J. Hepatology. 2000, Vol. 32, 157A
15. Papatheodoridis G.V., Deutsch M., Hadziyannis E. Et.al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis* final results of a 12-year prospective randomized controlled trial. J. Hepatology. 2000. Vol.32.Suppl.2.40A.
16. Pares A., Caballeria L., Rodes J., Bruguera M., Rodrigo L., Garcia-Plaza A. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a doubleblind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2000;32:561- 566.
17. Paumgartner G., Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Clin Liver Dis 8 (2004) p.67- 81
18. Roda E., Azzaroli F., Nigro G., Piazza F., Jaboli F., Ferrara F. et al. Improved liver tests and greater biliary enrichment with high dose ursodeoxycholic acid in early stage primary biliary cirrhosis. Dig Liver Dis 2002;34: р.523-5277.