Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Забота о сосудах с пользой для печени!

УРСОСАН - гепатопротектор с доказанным гиполипидемическим действием, эффективный в отношении проявлений метаболического синдрома, включая гиперхолестеринемию и Неалкогольную жировую болезнь печени, входит в рекомендации Общества кардиологов для комбинированного лечения атеросклероза.

Выводы:

1

Применение Урсосана со статинами приводит к более существенному снижению показателей ОХ и ХС ЛПНП, чем монотерапия статинами.

2

Комбинированный прием Урсосана и статинов приводит к статистически значимому снижению уровня АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ у пациентов, нуждающихся в терапии статинами и имеющими нарушения функций печени.

3

Совместное назначение препарата Урсосан и статинов позволит увеличить число пациентов, получающих статины среди пациентов с заболеваниями печени и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (Исследование Ракурс).

 

С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Л.Ю. Дроздова, О.В. Лерман, В.А. Невзорова, И.И. Резник, Г.В. Шавкута, Д.А. Яхонтов, рабочая группа исследования РАКУРС.

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины 101990 Москва, Петроверигский пер., 10

Тихоокеанский государственный медицинский университет. 690002, Владивосток, проспект Острякова, 2

Уральская государственная медицинская академия. 123456, Екатеринбург, ул. Репина, 3

Ростовский государственный медицинский университет. 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29

Новосибирский государственный медицинский университет. 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52 

Введение

 

Статины являются основой современной терапии по коррекции нарушений липидного обмена и показаны большинству больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Многолетний клинический опыт применения статинов убедительно показал, что длительная терапия статинами в целом достаточно безопасна. Менее ясен вопрос о безопасности длительной терапии статинами у больных с исходно нарушенной функцией печени. Поскольку больных с такими нарушениями достаточно много, вопрос о предупреждении побочных действий статинов у данной группы пациентов остается достаточно актуальным. Рекомендации Национальной Липидной Ассоциации по вопросам безопасности лечения статинами обращают внимание врачей на то, что пациентам с хроническими заболеваниями печени, неалкогольным жировым гепатозом или неалкогольным стеатогепатитом терапия статинами не противопоказана в том случае, если уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) не превышает верхний предел лабораторной нормы (ВПЛН) в три раза.

 

Данные ряда отечественных и зарубежных исследований продемонстрировали, что для предупреждения нарушения функции печени у таких больных можно использовать так называемые гепатопротекторы, в частности, урсодезоксихолиевую кислоту (УДХК). Этот факт нашел отражение в российских рекомендациях, согласно которым пациентам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений может быть рекомендована комбинированная гиполипидемическая терапия с УДХК, позволяющая достичь большего гиполипидемического эффекта при хорошей переносимости лечения, при этом у больных с заболеваниями печени добавление УДХК к терапии статинами считается наиболее оправданным.

 

Однако до сих пор четкого подтверждения эффективности использования данного подхода в реальной клинической практике не было, поскольку исследования, в которых ранее изучалась комбинированная терапия статинами и УДХК, были немногочисленными по составу включенных пациентов, отличались по целям и задачам, не всегда проводились сравнительным методом, а продолжительность контролируемого лечения составляла всего несколько месяцев. В идеале этот вопрос должен быть изучен с помощью крупного контролируемого рандомизированного исследования, организация и проведение которого, как известно, достаточно сложный и длительный процесс. Тем не менее, существует возможность оценить гепатопротективный эффект УДХК и в рамках обычной клинической практики: с использованием данных клинического наблюдения за специально отобранной когортой пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и определенными заболеваниями печени, которым показана терапия статинами и УДХК.

 

С учетом вышеперечисленных организационных принципов была спланирована наблюдательная программа по изучению влияния на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с нарушенной функцией печени урсодезоксихолевой кислоты (Урсосана) – исследование РАКУРС. Целью данного проекта стала оценка возможности УДХК предупреждать нарушения функции печени у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО), имеющих прямые показания для назначения статинов. 

 

Материал и методы

 

По своему дизайну проект соответствовал когортному исследованию, для проведения которого был создан ограниченный регистр больных, отвечавших требованиям протокола: пациенты высокого и очень высокого риска ССО, у которых регистрировались клинико-лабораторные изменения со стороны печени (рис. 1). Данная программа представляла собой 6-месячное наблюдение за пациентами в условиях обычной клинической практики, а порядок назначения препаратов полностью отвечал существующим на тот период времени показаниям для их назначения. За время наблюдения было проведено 4 запланированных визита. На каждом визите с целью оценки безопасности и эффективности терапии выполнялись биохимические анализы крови с определением в сыворотке крови показателей цитолиза [активность аспарагиновой трансаминазы (АСТ), аланиновой трансаминазы (АЛТ), фракции билирубина (общий, прямой, непрямой)], холестаза [гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) (печеночная фракция)], активности креатинфосфокиназы (КФК), липидного спектра [общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ)].

 

 

Рисунок 1. Схема проекта (продолжительность наблюдения 6 мес.; пояснения в тексте)

 

На визите 1 (М0) проводилось обследование пациента, подтверждалось наличие ССЗ, заболеваний печени. Пациентам, ранее статины не принимавшим, был рекомендован их прием, а пациентам, уже получающим статины, рекомендовали принимать их в комбинации с УДХК (Урсосан, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.). Визит 2 (М1) проводился через 1 месяц только для тех пациентов, которым статины были назначены впервые, после оценки безопасности терапии статинами рекомендовалось добавить УДХК. Через 3 мес и 6 мес после начала программы всем пациентам проводились, соответственно, Визит 3 (М3) и Визит 4 (М6), которые включали стандартный контроль безопасности и эффективности терапии, а также опрос о выполнении рекомендаций по приему УДХК. УДХК (Урсосан) рекомендовалось принимать по стандартной схеме в соответствии с инструкцией к препарату. Препараты УДХК имеют полный спектр показаний для лечения заболеваний печени, в том числе для неалкогольной жировой болезни печени. Необходимо отметить, что в данной программе пациентам Урсосан не выдавался, а только был рекомендован врачом. Такой подход позволил создать в рамках когорты две подгруппы пациентов – принимавших и не принимавших Урсосан.

 

Были определены следующие критерии включения: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз ССЗ, связанного с атеросклерозом, или сахарным диабетом, нарушение липидного обмена (ОХС ≥4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥2,0 ммоль/л), а также ранее верифицированный диагноз заболевания печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (по данным медицинских карт или выписок) и/или измененные лабораторные показатели, подтверждающие наличие патологии печени. Все пациенты подписывали согласие на обработку персональной информации в соответствии с Федеральным законом РФ «О персональных данных» No152-ФЗ от 27.06.06 2006 года. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России.

 

Не включались пациенты, принимавщие другие гепатопротекторы, пациенты с обтурационной желтухой, известной повышенной чувствительностью к препаратам УДХК, с рентгенположительными (с высоким содержанием кальция) желчными камнями, нефункционирующим желчным пузырем, выраженными нарушениями функции почек, печени или поджелудочной железы, циррозом печени в стадии декомпенсации, с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями желчевыводящих путей, наличием серьезных сопутствующих заболеваний, вторичной гиперлипидемией. Пациенты с высокой вероятностью несоблюдения стандартной диеты, базовой терапии, режима приема препаратов или расписания визитов в течение всего периода наблюдения также не включались в программу.

 

Оценку данных проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации – Statistica 6.0 (Statsoft Inc., США). Использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок, ранговых статистик и т.д.), дисперсионный анализ, а также и известные критерии значимости (χ2, t-критерий Стьюдента и т.д.). 

 

Результаты

 

В данной программе приняли участие 262 пациента: 127 (48,5%) мужчин и 135 (51,5%) женщин, средний возраст пациентов составил 60,1±8,9 лет (включались пациенты от 31 до 86 лет). Средний возраст мужчин составил 58,2±8,8 лет, из них 43% – пациенты старше 60 лет. Средний возраст женщин оказался больше, чем у мужчин, и составил 61,9±8,6 лет, из них 105 пациенток (75%) были старше 55 лет. Индекс массы тела (ИМТ) у мужчин в среднем составил 28,5±4,0 кг/м2, при этом у 43 (33,8%) пациентов ИМТ был выше 30 кг/м2, у женщин ИМТ оказался выше и в составил среднем 30,0±4,8 кг/м2, у 67 (49,6%) пациенток ИМТ превышал 30 кг/м2.

 

Наличие критериев включения в отношении ССЗ или сахарного диабета было подтверждено у всех пациентов. Примерно у половины пациентов в анамнезе регистрировался сахарный диабет 2 типа или атеросклеротические изменения в периферических артериях, около трети пациентов ранее перенесли острый инфаркт миокарда, артериальная гипертония была зафиксирована в диагнозе у 138 пациентов (52,7%). Более подробная клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

 

У всех включенных в программу пациентов регистрировались заболевания печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей, что было оговорено условиями протокола. Эти данные представлены в табл. 2, кроме того, у всех пациентов имелись показания для назначения статинов (ОХС≥4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП≥2,0 ммоль/л). Повышение активности АЛТ>40 ЕД/л в начале программы регистрировалось у 81 пациента, т.е., примерно у каждого третьего пациента, повышение АСТ>40 Ед/л – у 58 пациентов. Повышение общего билирубина >20,5 мкмоль/л выявлено у 50, т.е., примерно у каждого пятого пациента.

 

В соответствии с условиями протокола в исследование могли включаться пациенты как принимавшие, так и не принимающие статины на момент включения в программу, но имеющие четкие показания для их назначения. В целом контролируемая гиполипидемическая терапия в сочетании с назначением УДХК привела к существенному снижению показателей ОХС и ХС ЛПНП через 6 мес наблюдения, динамика этих показателей представлена на рис. 2. Следует отметить, что после стабилизации терапии статинами с увеличением сроков наблюдения регистрировалось увеличение гиполипидемического эффекта терапии.

 

 

Таблица 1. Наличие сердечно-сосудистого заболевания

или сахарного диабета (n=262)

 

 

Таблица 2. Наличие хронических заболеваний печени

(n=262)

 

При оценке лабораторных показателей, отвечающих за безопасность назначения статинов у пациентов с заболеваниями печени, не было выявлено ухудшения в динамике показателей АЛТ и АСТ, КФК, ГГТ, а также повышения уровня билирубина сыворотки крови. Напротив, в целом отмечалось статистически значимое снижение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ (p<0,001), уровни общего билирубина и КФК сыворотки крови в конце исследования существенно не изменились (p=0,65 и р=0,16 соответственно; рис. 3).

 

В зависимости от приема УДХК к концу 6-месячного наблюдения было сформировано две подгруппы пациентов, хотя и неравнозначные по количеству пациентов в каждой из них. Пациенты, реально выполнявшие назначения врача и принимавшие препараты УДХК к концу исследования, составили основную подгруппу (т.н. группу «вмешательства»), а пациенты, не принимавшие УДХХ по любым причинам, составили «контрольную» подгруппу. Основные клинические характеристики пациентов, вошедших две подгруппы в зависимости от приема УДХК, оказались вполне сопоставимы (табл. 3).

 

Совместный прием статинов и УДХК приводил к дополнительному снижению показателей ОХС в сравнении с аналогичными данными пациентов, которые УДХК в конце исследования уже не принимали. Результаты данного анализа представлены на Рисунке 4.

 

У пациентов, которые принимали статины совместно с УДХК, по завершении проекта показатель ОХС снизился на 1,47±1,05 ммоль/л, а у пациентов, принимающих только статины – на 0,95±0,20 ммоль/л, различие между подгруппами оказалось статистически значимым (р=0,01).

 

За время наблюдения выбыли из проекта 6 пациентов (на визите М1 – 1 пациент, на визите М3 – 5 пациентов), 28 человек завершили исследование с незначительными отклонениями от протокола. Всего было зарегистрировано 8 нежелательных явлений, с приемом изучаемых препаратов были связаны повышение ферментов печени (только у одного пациента) и диспепсия (также только у одного пациента), что потребовало временной отмены рекомендованных препаратов. 

 

 

Рисунок 2. Динамика показателей липидного спектра

 

 

Рисунок 3. Лабораторные показатели по оценке безопасности терапии в динамике

 

 

Таблица 3. Исходная характеристика пациентов,

принимавших и не принимавших УХДК

 

Обсуждение

 

Поскольку исследование проводилось в рамках обычной клинической практики, изначально предполагалось спонтанное (произвольное) формирование подгрупп пациентов как выполняющих, так и не выполняющих по разным причинам рекомендации врача, в том числе – и рекомендации по дополнительному приему УДХК. Такой подход, безусловно, отличается от строгих методических правил рандомизации при проведении контролируемых исследований, но вполне допускается при проведении исследований наблюдательного характера. Запланированное разделение участников программы на две подгруппы в ходе ее выполнения состоялось, при этом оказалось, что по основным клинико-лабораторным характеристикам подгруппы практически не различались.

 

 

Рисунок 4. Изменение показателей общего холестерина

в зависимости от назначения УХДК

 

Следует отметить, что в данном проекте высокие дозы статинов пациентам назначались достаточно редко. Возможно, это происходило из-за опасения рекомендовать такие дозы пациентам, исходно имеющим заболевания печени или желчного пузыря. Это также могло быть обусловлено и другими причинами, например, недостаточной активностью врача в отношении достижения целевых показателей ХС ЛПНП или из-за незнания врачом целевых показателей ХС ЛПНП у пациентов очень высокого риска ССО. Нельзя снимать со счетов и тот факт, что пациенты самостоятельно отказываются принимать препараты с известными нежелательными побочными действиями.

 

Урсосан пациенты в большинстве случаев должны были приобретать самостоятельно, что наложило определенное влияние на формирование двух подгрупп пациентов, в то время как проблема назначения статинов решалась путем выписки льготных рецептов для большинства пациентов с ССЗ. Финансовый фактор не мог не отразиться и на рекомендуемых дозах УДХК: большинству пациентов были рекомендованы дозы от 500 до 1000 мг/сут, что оказалось ниже тех доз, которые согласно инструкции к препарату должны быть назначены пациентам в зависимости от их веса.

 

Как известно, проблема недостаточно широкого назначения статинов пациентам высокого и очень высокого риска заключается не в том, что у многих больных возникают побочные эффекты, а в том, что огромное число больных, которым необходимо назначение данной группы препаратов в качестве первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, их не получают. Часто статины не назначаются из-за боязни побочных эффектов со стороны печени, в том числе т.н. их гепатотоксических эффектов. В большей степени эта проблема касается пациентов с коморбидной патологией, в частности, пациентов с наличием сопутствующей патологии со стороны печени и желчевыводящих путей или с исходно измененными показателями активности ферментов печени, которые нуждаются в приеме статинов.

 

В данном проекте довольно четко было показано, что гиполипидемическая терапия статинами при их совместном назначении с УДХК у пациентов с заболеваниями печени и/или желчевыводящих путей относительно безопасна и при этом достаточно эффективна. С клинической точки зрения очень важным результатом данного проекта оказался факт дополнительного положительного влияния УДХК на показатели липидного спектра в составе комбинированной терапии. Полученные результаты полностью согласуются с данными ранее проведенных относительно небольших сравнительных исследований, показавших возможность дополнительного гиполипидемического действия УДХК. 

 

Заключение

 

Результаты проведенного исследования позволяют сделать обнадеживающие выводы о том, что в повседневной  клинической практике среди пациентов с заболеваниями печени и/или желчевыводящих путей и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений вполне реально увеличить количество людей, получающих гиполипидемические препараты (статины), а одним из доступных и эффективных путей решения данной проблемы является совместное назначение статинов и УДХК.