Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

 

Информационное письмо «Применение препаратов урсодеокси-холевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических гепатитов» предназначено для педиатров, гастроэнтерологов, инфекционистов и врачей других специальностей, занимающихся лечением острых и хронических вирусных гепатитов у взрослых и детей.

 

В течение многих веков в восточной медицине для лечения болезней желудка, кишечника и печени применяли высушенную жёлчь бурого медведя. Немецкий исследователь О.Хаммерстен в 1902 г. описал жёлчную кислоту полярного медведя и впервые ввёл термин «урсохолевая кислота». Однако первые препараты, примитивные и необработанные, оказывали выраженное благотворное действие на клиническое течение болезней печени. В их состав входила урсодеоксихолевая кислота (УДХК). Как оказалось, именно она является действенным лечебным фактором. В середине 50-х годов прошлого века японские учёные описали метод синтеза УДХК. Первые наблюдения терапевтических эффектов УДХК отмечены при лечении некоторых больных жёлчнокаменной болезнью с сопутствующим хроническим активным гепатитом. Было проведено первое двойное контролируемое испытание, в результате которого на фоне приёма УДХК наблюдали не только растворение мелких холестериновых камней, улучшение самочувствия больных, быстрое уменьшение желтухи, но и снижение активности печёночных ами-нотрансфераз и содержания билирубина. Данное открытие позволило активно применять УДХК для лечения болезней печени.

 

 

Рис. 1. Антиапоптотическое действие УДХК при хронических болезнях печени (по G.J. Gores, 2000)

Как известно, жёлчь человека содержит соли жёлчных кислот, состоящих из хенодеоксихолевой, холевой и деоксихолевой кислот. В норме содержание урсодеоксихолевой и литохолевой кислот в жёлчи человека составляет не более 5% от общего пула жёлчных кислот. УДХК - это третичная нетоксичная жёлчная кислота, которая в организме человека образуется эндогенным путём. Она синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты - продукта бактериального окисления хенодеоксихолевой кислоты. УДХК более полярна и гидрофильна, чем другие жёлчные кислоты. Данное свойство исключает возможность образования токсичных для клеток печени мицелл. В экспериментальных работах показано, что при назначении УДХК в дозе 10-15 мг/кг/сут содержание токсичных жёлчных кислот снижается, и УДХК становится основным компонентом жёлчи. В настоящее время хорошо изучен метаболизм УДХК. В печени происходит эффективная конъюгация УДХК с глицином, таурином, N-ацетилглюкозамином, глюкуроновой кислотой и сульфатом. После этого УДХК в конъюгированной форме выделяется в жёлчь. В тонкой кишке конъюгаты могут пассивно всасываться. В терминальном участке подвздошной кишки они всасываются активно. Конъюгаты опять проходят через печень и снова выделяются в жёлчь. УДХК и её конъюгаты, не всосавшиеся в тонкой кишке, в дистальных отделах тонкой и толстой кишки метаболизируются бактериями и выводятся преимущественно с калом. Жёлчные кислоты попадают также в почки, но почти не выводятся с мочой из-за их реабсорбции в канальцах.

 

С конца 80-х годов XX в. появились исследования, положительно оценившие применение препаратов УДХК при хронических холе-статических поражениях печени, включая первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит. УДХК стала успешно применяться также при алкогольных поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, муковисцидозе. Описаны положительные эффекты действия УДХК при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и билиарном панкреатите. Сообщалось о применении УДХК при холестазе у больных гемо-бластозом в отдалённый период клинико-гематологической ремиссии, когда при гистологическом исследовании пунктатов печени выявлялось уменьшение дистрофии гепатоцитов и лимфогистиоци-тарной инфильтрации; в 100% случаев исчезали признаки холестаза.

 

Наряду с приведёнными данными эффективность УДХК положительно оценена в ряде исследований при других болезнях и состояниях, в частности, при синдроме аутоиммунного перекреста (сочетание аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом) и других холестатических поражениях печени, в том числе у детей (билиарная атрезия, синдром Алажиля, болезнь Кароли, доброкачественный рецидивирующий внутрипечёночный холестаз, прогрессивный семейный внутрипечё-ночный холестаз, СПИД-ассоциированная холангиопатия, холестаз, обусловленный парентеральным питанием). В публикациях (описание отдельных случаев) показан положительный эффект УДХК в лечении лекарственного холестаза, вызванного оральными контрацептивами, антибиотиками и анаболическими стероидами. Описано благоприятное влияние препаратов УДХК после трансплантации органов и тканей: печени, сердца и костного мозга. Получены данные об антиканцерогенном действии УДХК. Продемонстрировано, что УДХК предотвращает развитие опухолей, вызванных азоксиметаном. Возможно, это связано с цитопротектив-ными и иммуномодулирующими свойствами УДХК, а также с уменьшением концентрации деоксихолевой кислоты в кишечнике. Исходя из этого можно использовать УДХК в качестве профилактического средства у пациентов с повышенным риском развития карциномы толстой кишки, в частности, при неспецифическом язвенном колите.

 

Рис. 2. Динамика апоптоза ЛПК при острых гепатитах А и В у детей, %

 

Столь широкий спектр применения УДХК основывается на работе множества механизмов, обусловливающих разносторонность её действия. К числу этих механизмов относятся:

1) гепатопротективный:

  •  благодаря своей гидрофильной группе (7/3-гидроксилу) УДХК встраивается в фосфолипидный бислой мембраны гепатоцита и холангиоцита, улучшает её текучесть, восстанавливает структуру клеток и защищает их от действия повреждающих факторов (вирусы, лекарства, алкоголь и другие токсичные вещества).

2) литолитический:

  •  снижает литогенность жёлчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина;
  •  предупреждает образование холестериновых камней, обеспечивает их растворение;
  •  повышает холатохолестериновый индекс.

3) гипохолестериновый:

  • снижает синтез холестерина в печени, уменьшает его секрецию в жёлчь и всасывание в кишечнике.

4) антихолестатический:

  • вытесняет пул токсичных жёлчных кислот в результате конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
  • снижает концентрацию гидрофобных жёлчных кислот;
  • стимулирует экзоцитоз в гепатоцитах путём активации Са-зависимой L-протеинкиназы;
  • усиливает выведение гидрофобных жёлчных кислот в кишечнике;
  • индуцирует бикарбонатный холерез.

5) антиоксидантный:

  • УДХК - «мусорщик» свободных радикалов;
  • активирует глютатионвосстанавливающие ферменты.

6) антифибротический;

  • уменьшает дегенерацию гепатоцитов и пролиферацию холан-гиоцитов;
  • снижает выраженность инфильтрации и воспаление печёночной ткани;
  • регулирует стимуляцию функции звёздчатых клеток, связанную с поглощением апоптозных телец;
  • замедляет фиброгенез.

7) иммуномодулирующий;

  • снижает синтез иммунокомпетентного IgM, экспрессию антигенов и комплекса гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах (что предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов), продукцию аутоантител, способствует снижению иммунопатологических реакций.

 

В последние годы повышенный интерес исследователей вызывает новый аспект благоприятного действия УДХК - антиапоптотический.


Апоптоз (от греч. аро - отделение, ptosis - падение, опущение) -программированная смерть клетки - фундаментальный биологический процесс, необходимый для удаления повреждённых, старых и инфицированных клеток. Апоптозу принадлежит важная роль в физиологических и патологических процессах. Подавление или неадекватное его усиление приводит к патологическим изменениям органов и тканей. Понимание сути процесса активации апоптоза и его осуществления, протекающего в клетке, имеет большое клиническое значение для разработки оптимального патогенетического лечения различных болезней, в том числе вирусных гепатитов (ВГ). В исследованиях на изолированных гепатоцитах показано, что УДХК предохраняет митохондрии от повреждения, снижает окислительный стресс и подавляет токсининдуцированный апоптоз.

 

 

Рис. 3. Динамика апоптоза ЛПК при остром и затяжном течениях ВГ А, %

В опытах сравнивалось влияние урсодеоксихолевой, тауродеоксихолевой и деоксихолевой кислот на выработку протеинов клеточного цикла, участвующих в апоптозе гепатоцитов. Выявлено, что только УДХК способна регулировать уровни протеинов клеточного цикла апоптоза и увеличивать выживаемость гепатоцитов. Указанные данные явились предпосылкой использования препаратов УДХК при ВГ. У взрослых пациентов такие исследования начались ещё в 1981 г. Однако продолжились эти работы лишь в 90-е годы. Полученные результаты свидетельствовали о благотворном влиянии УДХК на клинико-биохимические и гистологические параметры при острых и хронических вирусных гепатитах (ХВГ). Многостороннее влияние УДХК отмечалось не только при монотерапии больных, но и как действие дополнительного средства при лечении их интерферонами. Гистологические признаки портального воспаления, характерные для гепатита С, значительно уменьшались на фоне лечения препаратами УДХК. Промежуточный итог применения УДХК при ВГ у взрослых пациентов был подведён в 2003 г. В рамках Cochrane Database Syst. Rev. авторы провели метаанализ 27 клинических испытаний применения УДХК при острых и хронических гепатитах (ХГ) В и С, отвечавших требованиям доказательной медицины. В работе продемонстрировано существенное снижение активности цитолиза в конце лечения препаратами УДХК и в катамнезе.

 

В педиатрической практике терапевтические возможности УДХК изучались в основном при такой патологии, как муковисцидоз, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, билиарная атрезия, синдром Алажиля, болезнь Кароли, все виды врождённого и генетически обусловленного холестаза (доброкачественный рецидивирующий внутрипечёночный и прогрессивный семейный внутри-печёночный), холестаз, обусловленный парентеральным питанием, обменные нарушения. Оказалось, что УДХК эффективно разрешает внутрипечёночные и внепечёночные нарушения оттока жёлчи в более короткие сроки и с хорошей переносимостью.


Имеются научные доказательства, характеризующие УДХК как безопасный препарат, не имеющий серьёзных побочных эффектов, кроме послабления стула, что успешно корригируется соответствующей дозой препарата. УДХК можно применять длительно, поскольку опасность её передозирования не отмечена: наиболее продолжительный период непрерывного лечения больных с холестатическими болезнями печени - более 18 лет. Экспериментально выявлена возможность назначения УДХК во время беременности для терапии внутрипечёночного холестаза как препарата, исключающего неблагоприятное действие на плод. УДХК хорошо переносится и успешно применяется у взрослых и детей, в том числе у новорождённых и в первые месяцы их жизни.

 

Первые сведения о благоприятном влиянии УДХК при ВГ у детей получены в 1995 г. в нашей клинике. Мы располагаем 10-летним опытом применения препаратов УДХК, преимущественно урсосана, у более чем 1000 пациентов. В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании наблюдали детей в возрасте от 11 мес. до 15 лет с различными формами гепатитов: острых - А, В и С и хронических - В и С. Дети получали УДХК как в виде монотерапии, так и в сочетании с интерфероном (ИФН). В сравнении с группой контроля показано явное положительное влияние УДХК на купирование клинических симптомов гепатита (диспептические явления, размеры печени) и на разрешение холестаза (желтуху). Уже через неделю от начала приёма УДХК значительно и достоверно снижался уровень общего билирубина. Активность щелочной фосфатазы нормализовалась на 3-й неделе лечения в отличие от таковой в группе плацебо, в которой уровень её активности нормализовался на 6-й неделе. Гепатопротективное и противовоспалительное действие УДХК при острых ВГ проявлялось в более быстром купировании диспепсического синдрома и нормализации активности аминотранс-фераз. Показательна динамика содержания триглицеридов, отражающих липидный обмен. Данные показатели нормализовались на 2 нед. раньше, чем в группе плацебо. О положительном влиянии на купирование синдромов холестаза и синдром цитолиза судили по быстрой нормализации активности аланинаминотрансферазы (АлАТ). По данным ультразвукового исследования (УЗИ) печени, у всех детей, получавших УДХК, на 4-й неделе исчезли «мозаичное» усиление эхогенности печени и замазкообразный осадок в жёлчном пузыре. В контрольной группе данные УЗИ улучшились у менее чем половины детей лишь на 5-6-й неделе.

 

Рис. 4. Уровень апоптоза ЛПК в период ранней

реконвалесценции в зависимости от вида лечения, %

 

Первые сведения о благоприятном влиянии УДХК при ВГ у детей получены в 1995 г. в нашей клинике. Мы располагаем 10-летним опытом применения препаратов УДХК, преимущественно урсосана, у более чем 1000 пациентов. В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании наблюдали детей в возрасте от 11 мес. до 15 лет с различными формами гепатитов: острых - А, В и С и хронических - В и С. Дети получали УДХК как в виде монотерапии, так и в сочетании с интерфероном (ИФН). В сравнении с группой контроля показано явное положительное влияние УДХК на купирование клинических симптомов гепатита (диспептические явления, размеры печени) и на разрешение холестаза (желтуху). Уже через неделю от начала приёма УДХК значительно и достоверно снижался уровень общего билирубина. Активность щелочной фосфатазы нормализовалась на 3-й неделе лечения в отличие от таковой в группе плацебо, в которой уровень её активности нормализовался на 6-й неделе. Гепатопротективное и противовоспалительное действие УДХК при острых ВГ проявлялось в более быстром купировании диспепсического синдрома и нормализации активности аминотранс-фераз. Показательна динамика содержания триглицеридов, отражающих липидный обмен. Данные показатели нормализовались на 2 нед. раньше, чем в группе плацебо. О положительном влиянии на купирование синдромов холестаза и синдром цитолиза судили по быстрой нормализации активности аланинаминотрансферазы (АлАТ). По данным ультразвукового исследования (УЗИ) печени, у всех детей, получавших УДХК, на 4-й неделе исчезли «мозаичное» усиление эхогенности печени и замазкообразный осадок в жёлчном пузыре. В контрольной группе данные УЗИ улучшились у менее чем половины детей лишь на 5-6-й неделе.


Указанные работы впервые обосновали показания к назначению УДХК детям с ВГ любой этиологии, протекающим с выраженным холестазом, а также больным ХВГ как в виде монотерапии при отсутствии показаний или возможности использовать лечение ИФН, так и в комбинации с ИФН-терапией. Назначение УДХК при ХВГ рассчитывалось на гепатопротективное и иммуномодулирующее действие препарата. У больных детей с нерепликативной фазой ХВГ к концу курса лечения отмечены улучшение общего состояния, прекращение жалоб, полная нормализация активности АлАТ и ликвидация обострений сопутствующей холепатии. У больных репликативной формой ХВГ комплексное лечение в сравнении с ИФН-монотерапией привело к повышению противовирусного эффекта. Полная и стойкая ремиссия достигнута при комплексном лечении у 44,3% больных, у 28,3% - при ИФН-монотерапии. Препараты УДХК занимают особое место среди множества патогенетических средств и препаратов-гепатопротекторов в связи с тем, что их действие охватывает все основные компоненты патогенеза ХГ В, особенно ХГ С, уменьшает или устраняет повреждающее действие вируса и холестаза и повышает эффективность противовирусной терапии. При этом нивелируются неблагоприятные влияния холестаза и стеатоза на эффективность ИФН-терапии, улучшаются её результаты (потенцирующее действие). На основании этих данных УДХК используется в лечении ХВГ.

 

Патогенетическая терапия приобретает особое значение при развитии ВГ на фоне предшествующего токсического поражения печени и других тяжёлых соматических болезней. Изучая ВГ у детей на фоне соматической патологии, А.Р. Рейзис и соавт. отметили, что острые ВГ А, В и С на фоне предшествующей нарко- и (или) токсикомании имеют склонность к формированию тяжёлых холестатических форм. Не менее сложной проблемой являются ХВГ у детей, перенёсших онкогематологические заболевания (ОГЗ). При современных методах терапии 60-80% из них остаются жить, но 75% инфицируются вирусами гепатита В и С (HBV и HCV). Для таких детей характерно первично-хроническое торпидное течение ВГ, связанное с многофакторным поражающим действием на печень (бластный процесс, токсическое действие полихимиотерапии, вирусная инфекция) на фоне выраженной иммуносупрессии. Дети с гемофилией, особенно получающие в качестве антиге-моррагической терапии криопреципитат, почти все инфицированы HCV. Парентеральное введение ИФН сопряжено у данных больных с необходимостью усиления гемостатической терапии. В связи с этим, по данным авторов, повышение эффективности противовирусного лечения и снижение частоты рецидивов приобретают у таких пациентов особую актуальность.

 

 

Рис. 5. Динамика апоптоза ЛПК и активности аминотрансфераз

в период разгара и реконвалесценции при остром гепатите А

Под наблюдением исследователей находились 170 детей, страдавших нарко- и токсикоманией (и = 67), ОГЗ (п = 71) и гемофилией (п = 32). Данная патология сочеталась с острыми и хроническими ВГ. Детей рандомизировали в группы сравнения. Основная группа получала урсосан в течение 3-6 нед. при острых ВГ и 3-6 мес.- при хронических. Группа сравнения принимала плацебо или другие гепа-топротекторы. В группе детей с фоном нарко- и токсикомании после приёма урсосана статистически значимо снижался уровень билирубина уже на 3-й неделе в отличие от его содержания в группе сравнения, в которой высокая концентрация билирубина ещё сохранялась до 5-6-й недели. Такая же динамика отмечалась и в активности АлАТ и АсАТ, что подтверждало антихолестатическое и гепатопротективное действие урсосана. У детей с ОГЗ также статистически достоверно различалась активность АлАТ в сравниваемых группах: показатели аминотрансфераз значительно быстрее снижались на фоне приёма урсосана. Потенцирующий эффект урсосана на результаты противовирусной терапии продемонстрирован в группе детей с ХГ С на фоне гемофилии. Полная первичная ремиссия достигнута в обеих группах с одинаково высокой частотой: 66,6 и 70,5% соответственно, благодаря существенному снижению частоты рецидивов (23,5% против 41,6%) полной стабильной ремиссии удалось добиться у 47% детей, получавших ИФН и урсосан (против 25% в группе ИФН-монотерапии).

 

При ХГ С на фоне ОГЗ выявлено достоверное потенцирующее действие урсосана на повышение эффективности ИФН-терапии. Полная стабильная ремиссия достигнута у 47,3% детей, леченных ИФН в сочетании с урсосаном (против 28,9% без урсосана). Таким образом, дети с острыми и хроническими ВГ, протекающими на неблагоприятном преморбидном фоне (наркомания, ОГЗ, гемофилия), в еще большей степени, чем обычные дети с ВГ, нуждаются в поддерживающей патогенетической терапии, улучшающей течение инфекции и повышающей эффективность противовирусного лечения. Препаратом выбора патогенетической терапии и в этих случаях является урсосан (УДХК).


При изучении влияния УДХК при ВГ у детей также улучшились показатели сопутствующих болезней билиарного тракта (дискинезии желчевыводящих путей, холециститы, рефлюкс-эзофагиты, привычные запоры, желчнокаменная болезнь и др.). Как отмечалось, в последние годы повышенный интерес исследователей привлекает возможность УДХК влиять на процессы апоптоза, играющие важную роль в патогенезе болезней печени вообще и ВГ в частности, так как известно, что вирусы наряду с холестазом являются одними из важнейших факторов, инициирующих апоптоз. Защищая митохондрии гепатоцитов и предотвращая выход цитохрома С, УДХК способна оказывать антиапоптотическое действие, предупреждать гибель клеток печени. На рис. 1 представлено влияние УДХК на апоптоз гепатоцитов при хронических болезнях печени. Эти данные получены in vitro в эксперименте на гепатоцитах крыс. В клинических условиях изучение данного вопроса только начинается. Сведений о влиянии препаратов УДХК на апоптоз при ВГ у детей в отечественной и зарубежной литературе пока не найдено.

 

В специально проведённом исследовании нами впервые при ВГ у детей изучено действие УДХК на показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК) и сопоставлено с клинической эффективностью препарата. Впервые в проспективном клиническом исследовании получены данные об эффективности препарата УДХК при острых и хронических ВГ у детей на базе одного из малоизученных патогенетических механизмов его действия и научно обоснована целесообразность его применения. На базе Детской инфекционной больницы № 5 г. Москвы (главный врач - Г.И. Иванчатенко) в отделении вирусных гепатитов (заведующая отделением - Н.П. Ананьева) изучены результаты клиниколабораторного обследования 174 детей в возрасте от 3 до 15 лет с диагнозами острого ВГ А (п = 97), острого ВГ В (и = 6), ХВГ С (п = 27) и ХВГ В (п = 44). На этапе изучения влияния препарата УДХК на апоптоз ЛПК и клиническое течение ВГ А, В и С детей рандомизировали в 2 группы сравнения: получавшие базис-терапию и лечившиеся урсосаном (препаратом УДХК). Группы были сравнимы по возрастно-половому составу и основным клиническим характеристикам. Дозу препарата УДХК назначали с учётом массы тела ребёнка - 10-12 мг/кг/сут. Длительность его приёма при острых ВГ А и В составила 1-6 мес. Максимальный курс приёма при ХВГ В и С - до полутора лет. В связи с новизной исследования апоптоза при ВГ у детей нами установлены показатели апоптоза ЛПК у практически здоровых детей в возрасте 3-15 лет, оказавшиеся равными 0,77 ±0,05%, что статистически значимо отличается от показателей здоровых взрослых (1,2±0,2%).

 

Для определения уровня апоптоза и степени повреждения ДНК в ЛПК у детей, больных ВГ А, В и С, использовали специальные методы исследования:

  • лимфоциты выделяли из периферической крови одноэтапным методом с использованием однослойного градиента Ficoll-Paque в стерильных условиях;
  • апоптоз клеток регистрировали с помощью проточной цито-флуориметрии после окрашивания ДНК йодистым пропидием (в качестве флуорохрома) и измерения процента гиподиплоидных клеток на проточном цитофлуориметре клеток «EPICS-XL».

 

Апоптоз в патогенезе острых вирусных гепатитов А и В

Как показали результаты наших исследований, при остром циклическом течении гепатитов А и В апоптоз ЛПК в разгар болезни в 40 с лишним раз превышает норму (35,7±5,4 и 30,9±11,01% соответственно), существенно снижаясь по мере стихания процесса. В период ранней реконвалесценции уровень апоптоза уменьшается значительно, но ещё не до нормы - 5,8±1,1% при гепатите А и 7,3±2,5% -при гепатите В (рис. 2).


Отмечена тесная взаимосвязь апоптоза ЛПК с клиническим течением ВГ. При затяжном течении ВГ А уровень апоптоза ЛПК в период разгара болезни в 2,6 раза ниже, чем при остром циклическом течении (13,2±5,4%, р<0,05), оставался выше нормы в период реконвалесценции на 40-60-й день болезни -10,4±2,7%, не снижался на 70-180-й день болезни (8,1 ±2,6%) и отражал длительный характер фазы восстановления (рис. 3). На основании этих фактов можно использовать динамику апоптоза ЛПК для прогноза течения ВГ. Повышение уровня апоптоза ЛПК выявляется у 95% детей с острыми гепатитами А и В, в том числе и при нормальных показателях билирубина и АлАТ. Указанные факты позволяют сделать вывод об особой роли апоптоза в патогенезе ВГ. По нашим данным, апоптоз коррелирует с уровнями холестаза и цитолиза в острой фазе ВГ и не приходит к норме с нормализацией этих показателей. Он отражает продолжающийся незавершённый инфекционный процесс. Воздействие на апоптоз в этот период может существенно влиять на клиническое течение и исход инфекции.


Неблагоприятный преморбидный фон (отягощённость сопутствующими болезнями аллергологического и гастроэнтерологического профилей), как оказалось, также поддерживает апоптоз ЛПК на высоком уровне (47,4±6,6%). На неблагоприятном фоне уровень апоптоза ЛПК у детей с острым гепатитом А нормализуется медленнее (11,2±2,3% против 3,4% без сопутствующей патологии). Это подтверждает известное положение об отрицательном влиянии сопутствующих хронических болезней на клиническое течение и исходы ВГ.

 

Апоптоз лимфоцитов периферической крови в патогенезе хронических вирусных гепатитов

Для хронического течения ВГ В и С, по нашим данным, характерен высокий уровень апоптоза ЛПК, превышающий норму в 15-18 раз (14,08±3,10 и 13,8±2,3% соответственно). При ХГ В и С степень повышения апоптоза ЛПК отражает наличие или отсутствие вирусной репликации РНК ВГ С или ДНК ВГ В в полимеразной цепной реакции. У детей при обнаружении маркёров репликации уровень апоптоза выше - 13,1 ±1,8%, чем при их отсутствии - 8,5±1,5% (р<0,05).


По нашим данным, также имеется достоверная связь апоптоза ЛПК с цитолизом при хроническом течении гепатитов В и С. То есть течение ХГ В и С, смена периодов обострения и ремиссии сопряжены с уровнем апоптоза ЛПК: при его повышении активируется хронический процесс. Однако при ХГ В и С апоптоз остаётся в той или иной степени повышенным у 100% детей и в период полной ремиссии (отсутствие вирусной репликации и цитолиза). Эти обстоятельства подтверждают важность этого показателя как самостоятельного маркёра хронического течения процесса и особой его роли в патогенезе инфекции.


Компрометированный преморбидный фон у детей (хронический гастродуоденит, дискинезия жёлчевыводящих путей, хронический пиелонефрит, бронхиальная астма) достоверно влияет неблагоприятно на апоптоз ЛПК при ХГ В и ХГ С. У детей с ХГ В и С, протекающих на фоне сопутствующей патологии, апоптоз ЛПК существенно выше, чем у детей, не имеющих неблагоприятного преморбидного фона, то есть сопутствующие болезни отрицательно влияют на механизм активации апоптоза ЛПК и течение ХГ В и С. Изложенное характеризует апоптоз ЛПК как компонент патогенеза инфекционного процесса и позволяет использовать его для прогноза клинического течения ХГ В и С и контроля эффективности терапии.

 

Влияние препарата урсодеоксихолевой кислоты на апоптоз лимфоцитов периферической крови при вирусных гепатитах

Нами проведено открытое рандомизированное контролируемое клиническое испытание воздействия урсосана на апоптоз ЛПК при ВГ у детей. Как показали результаты исследования, при остром гепатите А по мере стихания процесса в период ранней реконвалесценции (25-30-й день болезни) уровень апоптоза ЛПК у детей, получавших урсосан, значительно снижался (2,8 ±0,4%) в отличие от такового при базис-терапии, где показатели апоптоза ЛПК оставались ещё высокими - 5,8±1,1% (рис. 4).

 

При одновременной оценке уровня апоптоза ЛПК и активности аминотрансфераз в группах, получавших урсосан, показатели АлАТ снижались параллельно уровню апоптоза ЛПК (рис. 5). Такой результат отражает моделирующий эффект препарата УДХК на процессы цитолиза и апоптоза в ходе инфекционного процесса. В наших исследованиях достоверно представлен антиапоптоти-ческий эффект препарата УДХК при неблагоприятном затяжном течении ВГ А. В период поздней реконвалесценции (41-60-й день болезни) уровень апоптоза ЛПК на фоне приёма препарата УДХК приближался к норме в отличие от такового у детей группы сравнения. Это указывает, что препарат значительно влияет на процесс апоптоза ЛПК (12,6% против 1,97% в группе, получавшей урсосан). Особенно важно и столь же значимо действие препарата УДХК как антиапоптотического средства при ХВГ В и С у детей. Благотворное его влияние достоверно статистически (рис. 6). Из представленных данных видно, что при ХГВ у детей, получавших урсосан, уровень апоптоза ЛПК в 3 раз ниже, чем у пациентов, проходивших базис-терапию. Аналогичная ситуация оказалась и при ХВГ С: после приёма урсосана процент апоптоза ЛПК снижается в 2,5 раза. При одновременной оценке уровня апоптоза ЛПК и активности аминотрансфераз в группах, получавших урсосан, показатели АлАТ снижались параллельно уровню апоптоза ЛПК (рис. 5).

 

Рис. 6. Влияние урсосана (УДХК) на апоптоз ЛПК при ХВГ В и С, %

 

Такой результат отражает моделирующий эффект препарата УДХК на процессы цитолиза и апоптоза в ходе инфекционного процесса. В наших исследованиях достоверно представлен антиапоптоти-ческий эффект препарата УДХК при неблагоприятном затяжном течении ВГ А. В период поздней реконвалесценции (41-60-й день болезни) уровень апоптоза ЛПК на фоне приёма препарата УДХК приближался к норме в отличие от такового у детей группы сравнения. Это указывает, что препарат значительно влияет на процесс апоптоза ЛПК (12,6% против 1,97% в группе, получавшей урсосан). Особенно важно и столь же значимо действие препарата УДХК как антиапоптотического средства при ХВГ В и С у детей. Благотворное его влияние достоверно статистически (рис. 6). Из представленных данных видно, что при ХГВ у детей, получавших урсосан, уровень апоптоза ЛПК в 3 раз ниже, чем у пациентов, проходивших базис-терапию. Аналогичная ситуация оказалась и при ХВГ С: после приёма урсосана процент апоптоза ЛПК снижается в 2,5 раза.

 

В обоих случаях разница высокодостоверна. Изучение влияния длительности терапии урсосаном показало преимущество 6-месячного курса лечения над более коротким. На примере ХГВ установлено, что у детей после базис-терапии апоптоз сохранялся на уровне 12,7±2,3%, у получавших урсосан через 3 мес. этот показатель снижался до 4,9±1,3%, а в результате 6-месячного лечения урсосаном - до 3,6 ±1,5%. Особенно благоприятно влияет урсосан на снижение апоптоза ЛПК и клиническое течение гепатита при длительном, не менее 6 мес., лечении.

 

Таким образом, на уровень апоптоза ЛПК и течение острых, затяжных и хронических ВГ благоприятно влияет препарат УДХК (урсосан). Включение в терапию урсосана патогенетически оправданно. Данный препарат не только уменьшает холестаз и цитолиз при вирусных поражениях печени, но и участвует в таком важном процессе, как апоптоз, корректирует его уровень и может улучшить клиническое течение и исходы ВГ.

 

На основании многолетних контролируемых клинических испытаний и научных исследований разработаны и предложены следующие Рекомендации по применению препаратов УДХК (урсосана) при вирусных гепатитах.

 

Рекомендации по применению препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) при вирусных гепатитах

Препарат УДХК (урсосан) - важный компонент лечения вирусных гепатитов.

 

1. Показанием к применению урсосана являются:

а) острые вирусные гепатиты А и В:

  • протекающие с выраженным холестатическим компонентом;
  • имеющие пролонгированное и затяжное течение;
  • возникшие на фоне предшествующей патологии гепатобилиарного и желудочно-кишечного трактов (хронические холециститы, холангиты, аномалии развития и дискинезии желчевыводящих путей, хронический гастродуоденит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дуоденогастральные рефлюксы, билиарный панкреатит и др.), токсических (нарко- и токсикомания) и токсико-аллергических поражений печени, обменных нарушений (ожирение, сахарный диабет и др.);
  • наслоившиеся на болезни, требующие применения гепатотоксичных препаратов (туберкулёз, психические, онкогематологические и другие болезни)

б) хронические вирусные гепатиты В, С и D:

  • в нерепликативной фазе - в виде монотерапии;
  • в репликативной фазе - в комплексе с противовирусным лечением.

2. Дозы урсосана - 10-15 мг/кг/сут. внутрь после еды в 1-2 приёма: после завтрака (меньшая часть) и после ужина (большая часть или вся доза).

3. Длительность приёма урсосана:

а) при острых гепатитах:

  • при холестатических формах - до разрешения клинико-лабора-торных признаков холестаза;
  • при затяжном течении и на фоне перечисленных выше сопутствующих и предшествовавших болезней - 3-6 мес.;
  • при необходимости применения гепатотоксичных препаратов
  • весь период их приёма

б) при хронических гепатитах В, С и D:

  • в нерепликативной фазе - курсами по 3 мес. (весна-осень, на фоне интеркуррентных болезней и их лечения);
  • в репликативной фазе - в качестве препарата, сопровождающего противовирусное лечение весь период интерферонотерапии - 6-12 мес. (при необходимости возможно продление или повторение курса терапии).

4. Критериями эффективности терапии являются клинико-лабо-раторные показатели, характеризующие клиническое течение вирусных гепатитов.

5. Дополнительным тестом контроля за эффективностью лечения может служить уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови, определяемый методом цитофлуориметрии с йодистым про-пидием.

6. Побочных реакций при применении урсосана в указанных дозах и схемах лечения не обнаружено. Слишком выраженное, характерное для препарата, разжижение фекалий можно корригировать временным уменьшением дозы урсосана.

7. Индивидуальная непереносимость и аллергические реакции, требующие отмены препарата, редки.

8. Аллергическая настроенность, кожный, пищевой, респираторный и другие аллергозы не являются противопоказанием к применению урсосана.

9. Возрастных ограничений по применению урсосана нет.

 

 

Федеральное государственное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора»А.Р. Рейзис, Н.В. Матанина, Т.С. Никитина, А.К. Дрондина, Н.П. Ананьева, Г.Н. Иванчатенко, Л.И. Загузова, М.А. Федосеев
Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов
(Информационное письмо) Подписано в печать 17.08.2006 Формат 60 x90 716 Тираж Заказ № 48ЗАО «Рекламно-издательская группа «МегаПро: www.megapro.ru