Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

 

Л.А. Звенигородская, Л.Б. Лазебник,

Е.А. Черкашова, Л.И. Ефремов

ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

 

В группе токсических поражений печени важное место принадлежит лекарственным гепатитам, поэтому лекарственное повреждение следует всегда иметь в виду при установлении этиологии любого острого и хронического заболевания печени.

 

Неблагоприятное воздействие медикаментов может быть связано как с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с идиосинкразией к ним. При этом идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Поэтому, видимо, лекарственный хронический гепатит может быть уподоблен вирусному или аутоиммунному с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препарата. Морфологические проявления этого вида гепатита крайне разнообразны фокаль ный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарноэозинофильная инфильтрация, холестаз и др. [3]

 

Известно несколько путей гепатотоксических реакций лекарств. В частности, лекарства могут выступать как гепатотоксины опосредованного действия. Среди гепатотоксинов выделяют цитотоксические, холестатические и канцерогенные.

 

К цитотоксическим веществам относят некоторые антибактериальные препараты (в т. ч. и противотуберкулёзные), цитостатики, НПВС, антиаритмики и др.; к холестатическим ана болические стероиды, пероральные контрацептивы, противосудорожные препараты, антидепрессанты, литохолевую кислоту. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.

 

Во второй группе гепатотоксинов выделяют вещества, которые вызывают поражение печени за счёт аллергических реакций по типу гиперчувствительности (с развитием гранулематозного поражения печени с наличием очагов эозинофилии, лихорадки, сыпи, повышения количест ва эозинофилов крови), а также гепатотоксины, вызывающие медикаментозное поражение печени за счёт токси ческих метаболитов ле карств при сни жении активности глутатионовой системы гепатоцита, активности цитохрома Р450, оксидазной активности мик росомальной фракции гепатоцитов. При этом нарушается детоксическая, белко восинтетическая функ ции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду сниже ния их резистентности на фоне истощения антиоксидантной системы, прежде всего её глутатионзависимого звена. Токсические метаболиты лекарств могут выступать также в роли гаптенов и полугаптенов, связывающихся со специфическими молекулами мембран клеток, в результате чего образуются антигены, тропные к гепатоцитам. Последние разрушаются с образованием аутоантигенов, на которые по законам иммунологии об разуются антитела к собственным гепатоцитам, разрушающие их. Таким образом, процесс может приобрести аутоиммунный характер.

 

Л.И. Аруин (1995) выделяет три степени активности гепатита. При 1й (минимальной) степени перипортальные ступенчатые некрозы ограничены небольшими сегментами только перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. При 2й (умеренной) степени активности ступенчатые некрозы также ограничены перипортальными зонами, но в процесс вовлечены почти все портальные тракты. При 3й (выраженной) степени активности некрозы проникают в глубь долек, имеются перисептальные сливающиеся мостовидные некрозы [3].

 

Новая классификация хронического гепатита рекомендует клиническому патологу не ограничиваться только качественной характеристикой трёх степеней активности (минимальная, умеренная, вы­раженная), а использовать для этой цели полуколичественный анализ определения индекса гистоло­гической активностии (ИГА), известный также как «индекс Knodell». ИГА учитывает в баллах следую­щие морфологические компоненты хронического гепатита (табл. 1): 1) перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные оцениваются от 0 до 10 баллов; 2) внутридольковые фокальные некро­зы и дистрофия гепатоцитов оцениваются от 0 до 4 баллов; 3) воспалительный инфильтрат в порталь­ных трактах оценивается от 0 до 4 баллов; 4) фиб­роз оценивается от 0 до 4 баллов. ИГА от 1 до 3 бал­лов свидетельствует о наличии «минимального» хронического гепатита; при нарастании активнос­ти (ИГА 48 баллов) можно говорить о «мягком» хроническом гепатите. ИГА в 912 баллов характе­рен для «умеренного», а в 1318 баллов для «тя­жёлого» хронического гепатита [3].

 

Приводим клиническое наблюдение развития лекарственного гепатита как результат гепатотоксического действия статинов. Больной М., 43 лет (и. б. № 4397), поступил в отделение сочетанной патологии органов пи­щеварения ЦНИИГ 25 июня 2008 г. При поступ­лении предъявлял жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, увеличение массы тела с марта 2008 г. на 10 кг, боли в пояснич­ном отделе позвоночника. Из анамнеза известно, что больной 20.12.05 г. поступил по СМП в ГКБ № 29 с жалобами на впер­вые в жизни возникшую сильную давящую боль за грудиной, иррадиирующую в левую половину грудной клетки.

 

С выраженным болевым синдромом госпитализирован в реанимационное отделение, где с учётом клинических и лабораторноинстру­ментальных данных был поставлен диагноз: ИБС. Острый крупноочаговый заднедиафрагмальный инфаркт миокарда от 20.12.05. Состояние после тромболитической терапии стрептазой от НК ПАст. Эпизод сердечной астмы от Артериальная гипертензия III стадии, 2 степени. Гиперлипидемия ПБ. Алиментарно­конституциональное ожирение III ст. Мочека­менная болезнь. Геморрой. При обследовании обра­щало на себя внимание повышение в биохимическом анализе крови общего холестерина до 8,5 ммоль/л, триглицеридов до 4,52 ммоль/л, уве­личение размеров печени, диффузные изменения печени и поджелудочной железы, а также микро­литы обеих почек по данным УЗИ органов брюш­ной полости.

 

При выписке больному был рекомендован прием антиагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов АПФ, в-блокаторов, а также приём статинов (липримар) в дозе 10 мг в сутки.

 

Несмотря на подобранную кардиальную тера­пию, больного периодически беспокоили боли ною­щего, сжимающего характера за грудиной при быстрой ходьбе, в связи с чем для дальнейшего об­следования и лечения госпитализирован в Науч­но-практический центр интервенционной кар­диоангиологии. При обследовании в НПЦИК впер­вые отмечалось повышение АЛТ (3Ы),однако уро­вень холестерина и его фракций нормализовался. При проведении ЭхоКГ диагностировано уплот­нение стенок и створок аорты, нарушение ло­кальной сократимости левого желудочка, ФВ 56 %. По данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, отмечена низкая минимальная ЧСС (37 в минуту), в остальном, также как и при пробе с физической нагрузкой (тредмил), сущест­венной патологии не выявлено. Учитывая по­лученные данные, сохраняющийся болевой синд­ром, больному проведена коронарная ангиография, выявившая стеноз промежуточной вет­ви на 70 % (диаметр 2 мм), правой коронарной артерии (ПКА) на границе среднего и дистально­го сегмента на 90 % на изгибе. В связи со столь значительным нарушением кровоснабжения мио­карда, больному было назначено стентирование ПКА. Однако во время процедуры произошла диссекция артерии, в связи с чем больному в экс­тренном порядке проведена операция: аутовеноз­ное аортокоронарное шунтирование ПКА без искусственного кровообращения. Послеопераци­онный период протекал с развитием плеврита, перикардита, длительным повышением тем­пературы до 38,5 °С, что можно расценить как проявление раннего синдрома Дресслера. В клини­ческом анализе крови наблюдался лейкоцитоз 15 х 109/л без сдвига лейкоцитарной формулы, эозинофилы 3 %, СОЭ 27 мм/ч. На фоне про ве­денной терапии со стояние больного стабилизи­ровалось, явления перикардита купировались, в левой плевральной полости оставалось незначи­тельное количество осумкованной жидкости. При выписке рекомендован приём блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов с последу­ющим переходом на антиагреганты, в-блокаторов, метаболическая терапия курсами, а также приём статина (аторис 10 мг в сутки).

 

На фоне проводимой терапии в ноябре 2006 г., по данным биохимического анализа крови, отме­чалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ 3N, АСТ 2N), в связи с чем больной курсами прини­мал эссенциале.

 

При контроле биохимического анализа крови в феврале 2008 г. нарастание трансаминаз про­должилось (АЛТ 6N, АСТ 3N), а также появи­лись признаки холестаза (ГГТП 2N). В связи с изменениями указанных лабораторных показа­телей больному отменили приём статина, пос­ле чего через 2 месяца уровень АЛТ снизился до 2N, а АСТ практически нормализовался. Однако из-за повторного повышения холестерина был возобновлен приём аторвастатина (10 мг в сут­ки). Через 2 месяца (июль 2008 г.) уровень транс­аминаз составил: АЛТ 17N, АСТ 10N. После отмены приёма статина с указанными биохими­ческими изменениями больной поступил для об­следования и лечения в ЦНИИГ 25.06.2008 г.

 

При поступлении: состояние удовлетвори­тельное. Телосложение гиперстеническое (рост 160 см, масса тела 92 кг, ИМТ = 35 кг/м2). Кож ные покровы смуглые, чистые, склеры и видимые слизистые обычной окраски. Периферических отёков нет. В лёгких дыхание везикулярное, по бочных дыхательных шумов нет. Частота ды­ханий 16 в мин. Левая граница относительной тупости сердца смещена на 1,5 см к внешней стороне от левой среднеключичной линии. При аускультации тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумы не выслушиваются. ЧСС 64 в мин, АД 120/70 мм рт. ст. Живот увеличен за счёт подкожно-жировой клетчатки, при пальпации мягкий, чувствительный в правом подреберье. Печень при спокойном дыхании не выступает из-под края рёберной дуги, при фор­сированном дыхании становится доступным пальпации край печени плотной консистен­ции, ровный, гладкий. Границы печени по Курлову: 13 х 11 х 9 см. Селезенка не пальпируется.

 

Об­ласть почек не изменена, почки не пальпируют­ся. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. При обследовании в клиническом анализе кро­ви патологических изменений выявлено не было. В биохимических показателях крови отмечалась гипертрансаминаземия (АЛТ 8,5N, АСТ 3,5N), лабораторный синдром холестаза в виде повы­шения уровня билирубина до 30,4 мкмоль/л за счёт непрямой фракции (прямой билирубин 5,7 мкмоль/л), ГГТП 1,5N, а также обращало внимание повышение общего холестерина до 5,64 ммоль/л, дислипидемия (триглицериды 1,9 ммоль/л, ЛПНП 3,91 ммоль/л, ЛПВП 0,87 ммоль/л).

 

Полный (в течение 3 лет) отказ больного от употребления алкоголя позволил исключить за­болевание печени алиментарной этиологии. Од­нако нельзя было отвергать вирусное пораже­ние, учитывая перенесённые оперативные вме­шательства (АКШ, аппендэктомия, операция по поводу грыжи белой линии живота). В связи с этим была исследована кровь на маркеры ге­патитов В, С, G, ТТ результат оказался от­рицательным.

 

Проведённое ультразвуковое исследование ор­ганов брюшной полости пока зало увеличение (за счёт правой доли 156 мм) и диффузные изме­нения печени, повышение эхогенности её тка­ни и обеднение сосудистого рисунка, диффузные изменения поджелудочной железы, сетчатую форму холестероза желчного пузыря, каликоэктазию левой почки.

 

Принимая во внимание длительный приём антиагрегантов, антикоагулянтов, курсы несте­роидных противовоспалительных средств (из-за болей в поясничном отделе позвоночника, связан­ных с наличием межпозвоночных грыж), больно­му была исследована коагулограмма (показатели в пределах нормы), а также проведена ЭГДС, по данным которой диагностированы недостаточ­ность кардии, поверхностный гастрит с нали­чием хронических эрозий в антральном отделе.

 

Учитывая наличие компонентов метаболи­ческого синдрома, а также ввиду возможного развития аутоиммунного заболевания (в т. ч. с поражением щитовидной железы), больной был консультирован эндокринологом: при осмотре щитовидная железа пальпируется 1 см, неодно­родной структуры; ИМТ 35 кг/м2; в биохими­ческом анализе крови повышение уровня холе­стерина, глюкоза 5,2 ммоль/л (норма), ТТГ 1,89 мМЕ/л (норма). Дано заключение: ожирение II ст, экзогенно-конституциональное. Для более точного изучения структуры па­ренхимы печени было решено провести ультра­звуковую эластометрию, однако исследование оказалось неинформативным из-за узких и ри­гидных межреберных промежутков и избыточ­ной подкожно-жировой клетчатки.

 

Таким образом, диагноз оставался неуточнённым, вследствие чего была проведена пункционная биопсия печени. Результат морфологическо­го исследования: портальные тракты расшире­ны, умеренно инфильтрированы лим фоцитами с небольшой примесью плазматических клеток. Некоторые портальные тракты сильно фиброзированы. Отмечается гиперплазия мелких желчных протоков, некоторые протоки разрушены и окружены лимфоцитарным инфильтратом. Клетки эпителия желчных про­токов в состоянии дистрофии. Целостность по­граничной пластинки в некоторых портальных трактах нарушена, и лимфоцитарный инфиль­трат распространяется между гепатоцитами. Наблюдаются участки внутриклеточ­ного холестаза в отдельных перипортальных гепатоцитах, мелкие внутридольковые лимфоцитарные инфильтраты, выражен­ная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. В про свете расширенных синусоидов часто встречаются лимфоциты. Индекс гистологической активности (ИГА) со­ставляет 8 (1-3-3-1). Заключение: хронический портальный и лобулярный гепатит низкой сте­пени активности, аутоиммунный холангит.

 

На основании жалоб, анамнеза, осмотра, ре­зультатов лабораторных и инструментальных методов обследования, а также данных преды­дущих исследований (по выпискам из стациона­ров) был сформулирован следующий диагноз:

 

Основное заболевание: ИБС. Стенокардия на­пряжения. ФКII. Постинфарктный (2005 г.) кар­диосклероз. АКШ от 2006 г. Н I. Гипертониче­ская болезнь III стадии, 2 степени, риск 4. Атерогенная дислипидемия ПБ. Экзогенно-консти­туциональное ожирение II ст.

Осложнение терапии: Лекарственный (статиновый) гепатит.

Сопутствующие заболевания: Хронический гастрит с наличием хронических эрозий, в ста­дии обострения. Недостаточность кардии. Холестероз желчного пузыря, сетчатая форма. Хронический панкреатит, ремиссия. Мочека­менная болезнь. Хронический пиелонефрит вне обострения.

Больной получал лечение: гиполипидемическая диета, отмена приёма статина, препараты урсодеоксихолевой кислоты (урсосан 5 капсул в сут­ки), гепатопротекторы (S-адеметионин внутри­венно капельно № 10), ферменты (мезим форте), пентоксифиллин внутривенно капельно № 10.

 

На фоне проведённой терапии от мечалась нормализация уровня трансаминаз, билирубина, ГГТП. Однако в связи с отменой статинов в биохимическом анализе крови вновь зафиксиро­вано повышение холестерина, ЛПНП, триглице­ридов. Учитывая атерогенную дислипидемию, АКШ в анамнезе, высокий коронарный риск, больному рекомендован приём статинов (симвастатин 10 мг в сутки). Но, принимая во вни­мание гепатотоксическое действие препаратов данной группы, их приём сочетался с урсосаном (4 капсулы в сут ки).

 

Для динамического наблюдения через 5 месяцев (в декабре 2008 г.) больной был повторно госпи­тализирован в ЦНИИГ. При обследовании в био­химическом анализе крови отмечалось снижение общего холестерина, нормализация триглицери­дов, однако уровень ХС-ЛПНП оставался повы­шенным (4 ммоль/л). Учитывая литогенный эф­фект гиперхолестеринемии и дислипидемии, проведено контрольное УЗИ органов брюшной по­лости, по данным которого сохранялись призна­ки диффузных изменения пе чени, поджелудочной железы, холестероза желчного пузыря, а также подтверждена мочекаменная болезнь. По резуль­татам повторной ЭГДС, вновь выявлены хрони­ческие эрозии желудка.

 

Для оценки гепатопротективного действия препарата УДХК (УрсосанⓇа) проведена повтор­ная биопсия печени. Морфологическое исследова­ние: материал сильно фрагментирован и пред­ставлен мелкими кусочками печёночной ткани. Портальные тракты не расширены, некоторые из них слабо инфильтрированы лимфоцитами и слабо фиброзированы. Портальные трак­ты содержат 1-2 мелких желчных протока. Эпи­телий желчных протоков без изменений. Участ­ки внутриклеточного холестаза в отдельных перипортальных гепатоцитах. Умерен­ная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. В просвете расширенных синусоидов встречаются единичные лимфоциты и плаз­матические клетки. ИГА 2 (0-0-1-1).

 

Для динамического наблюдения через 5 месяцев (в декабре 2008 г.) больной был повторно госпи­тализирован в ЦНИИГ. При обследовании в био­химическом анализе крови отмечалось снижение общего холестерина, нормализация триглицери­дов, однако уровень ХС-ЛПНП оставался повы­шенным (4 ммоль/л). Учитывая литогенный эф­фект гиперхолестеринемии и дислипидемии, проведено контрольное УЗИ органов брюшной по­лости, по данным которого сохранялись призна­ки диффузных изменения пе чени, поджелудочной железы, холестероза желчного пузыря, а также подтверждена мочекаменная болезнь. По резуль­татам повторной ЭГДС, вновь выявлены хрони­ческие эрозии желудка.

 

Для оценки гепатопротективного действия препарата УДХК (УрсосанⓇа) проведена повтор­ная биопсия печени. Морфологическое исследова­ние: материал сильно фрагментирован и пред­ставлен мелкими кусочками печёночной ткани. Портальные тракты не расширены, некоторые из них слабо инфильтрированы лимфоцитами и слабо фиброзированы. Портальные трак­ты содержат 1-2 мелких желчных протока. Эпи­телий желчных протоков без изменений. Участ­ки внутриклеточного холестаза в отдельных перипортальных гепатоцитах. Умерен­ная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. В просвете расширенных синусоидов встречаются единичные лимфоциты и плаз­матические клетки. ИГА 2 (0-0-1-1).

 

За­ключение: хронический очаговый портальный гепатит минимальной степени активности.

 

Таким образом, на фоне комбинированной тера­пии статином и урсосаном отмечена положитель­ная динамика, заключающаяся в переходе дислипидемии в менее атерогенную 11а степень, а также по данным контрольной биопсии печени, уменьше­ние индекса гистологической активности, норма­лизация диаметра портальных трактов, уменьше­ние их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, от­сутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза.

 

Ввиду отсутствия достижения целевого уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП при выписке больному рекомендовано ингибирование холесте­рина (статин 10 мг) с одновременным приёмом гепатопротекторов (урсосан 3 капсу лы в сутки). При контроле биохимического анализа крови через 2 недели: АЛТ 69,4 Ед/л, АСТ 39,1 Ед/л, холе­стерин 5,75 ммоль/л, ЛПНП 3,8 ммоль/л, три­глицериды 1,38 ммоль/л.

 

Несмотря на умеренное повышение уровня трансаминаз, отказаться от назначения статинов у данного больного не представляется возможным из-за высокого риска развития сердечно-сосудис­тых осложнений (табл. 2). В связи с чем на данном этапе продолжена терапия ингибирования холе­стерина вместе с препаратами УДХК.

 

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение де­монстрирует, что пациентам с гиперлипидемиями, которым показана специфическая гиполипидемическая терапия, необходим контроль функциональ­ного состояния печени, поскольку по данным ли­тературы, повышение активности печёночных фер­ментов АЛТ, АСТ наблюдается у 1-5 % больных [2].

 

Лечение статинами ведёт к значительному, стабильному снижению уровня общего холестерина на 22-42 % и холестерина ЛПНП на 27-60 % в за­висимости от суточной дозы [2], причём каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП лишь на 6 % (так называемое «прави­ло 6»). Снижение гиперхолестеринемии ведёт к уменьшению риска сердечно-сосудистых ослож­нений на 18 %.

 

Однако назначение любого лекарственного пре­парата требует наблюдения за возможным разви­тием его побочных эффектов. При назначении статинов чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в живо­те), относительно редко (у 0,1-1,0 % больных) на блюдаются кожная сыпь, зуд. Со стороны цент­ральной нервной системы возможны расстройства сна, концентрации внимания.

 

Одним из наиболее прогностически неблагопри­ятных побочных эффектов статинов является по­ражение печени. Повышение активности печёноч­ных ферментов АЛТ, АСТ наблюдается у 1-5 % больных, причём с высокой степенью убедитель­ности и доказанности можно утверждать, что гипертрансаминаземия является дозозависимым эф­фектом статинов [2]. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух по следовательных измерениях превышает в 3 раза верхние границы нормальных значений, то приём статина нужно прекратить. Если трансаминазы увеличиваются не более чем в 1,5 раза выше верхней грани­цы нормы и не сопровождаются появлением кли­нических симптомов, приём статинов может быть продолжен. В случаях умеренного повышения фер­ментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата [2].

 

Таким образом, увеличение дозы статина ведёт к прогрессированию не алкогольной жировой бо лезни печени (НАЖБП), что в свою очередь явля ется одной из причин увеличения атерогенной дислипидемии, а также развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Получившийся «замкну­тый круг» обуславливает низкую эффек­тивность стандартной терапии статинами, а сохра­няющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина, что чревато развитием лекарственного гепатита с 3-кратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных). Клинически при этом отмечается слабость, отсут­ствие аппетита, потеря массы тела. При своевре­менной диагностике и отмене препарата симпто­мы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз может сохраняться в течение нескольких недель [2]. В связи с указан­ным побочным действием статинов встал вопрос о назначении более безопасной гиполипидемической терапии.

 

Данное клиническое наблюдение показывает, что при на значении статинов больным с атерогенной дислипидемией в связи с выраженным при этом ци толитическим синдромом необходимо одновремен­ное назначение препаратов УДХК (УрсосанⓇ), что приводит к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре пече­ни по данным морфологии. 

 

Авторы выражают благодарность сотрудникам ЦНИИГ Царегородцевой Т.М., Носковой К.К., Самсоновой Н.Г., Быстровской Е.В., Васневу О.С., Мельниковой Н.В. за помощь при подготовке настоящей статьи.

 

Литература

1. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами //Терапевтический архив. 2003; 8: 51-55.

2. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и ор­ганы пищеварения М.: Анахарсис, 2009.

3. Мельникова Н.В. Клинико-биохимические и морфологические измене­ния печени у больных с атерогенной дислипидемией: дис.... канд.мед.наук. М.: 2008; 144.

4. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // РМЖ. 1996; 4: 3.

5. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005; 767.

6. Dart A. et al. A multicenter, double-blind, one-year study comparing safe­ty and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholes­terolemia //Am. J. Cardiol. 1997; 80: 39-44.

7. Illingworth D.R., Erkelens D.W., Keller U. et al. Defined daily doses in rela­tion to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin // Lancet. 1994; 343: 1554-1555.

8. Jones P. et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin, simvas­tatin, pravastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (CURVES Study) //Am. J. Cardiol. 1998; 81: 582-587.

9. Marz W, Wollschlager H, Klein G. et al. Safety of low-density lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart dis­ease population (the TARGET TANGIBLE Trial) //Am. J. Cardiol. 1999; 84: 7-13.

10. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.H. et al. Reduction of LDL cho­lesterol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholesterolemia by ator­vastatin //Arterioscl. Thromb. 1995; 15: 678-685.

11. Roberts W.C. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs //Am. J. Cardiol. 1997; 82: 106-107.