Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Случай тяжелого лекарственного гепатита, индуцированного длительным приемом кордарона

 

В.Т. Ивашкин, М.С. Жаркова, М.В. Маевская, А.В. Лапшин

Клиника пропедевтики внутренних болезней,гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова

 

Цель. Продемонстрировать случай развития тяжелого поражения печени у пациентки пожилого возраста на фоне длительного приема кордарона и тактику ведения больной.

Особенности клинического случая. У больной с отягощенным аллергологическим анамнезом после длительного приема кордарона в суммарной дозе 156 г, назначенного ей по поводу эпизодов мерцательной аритмии, зафиксировано многократное повышение уровня сывороточных трансаминаз и маркеров холестаза, сопровождавшееся общей слабостью, желтушностью кожи и склер, кожным зудом. Диагностирован тяжелый лекарственный холестатический гепатит, развившийся по смешанному механизму: дозозависимая цитотоксичность и гиперчувствительность по типу аллергии. В результате проведенной дезинтоксикационной терапии, плазмафереза, терапии глюкокортикостероидами, урсодеоксихолевой кислотой, у пациентки регрессировали клинические симптомы заболевания и отмечена положительная динамика лабораторных показателей.

Заключение. Назначая любое лекарственное средство, следует учитывать возраст больного, сопутствующие заболевания, аллергические реакции в анамнезе, количество применяемых препаратов. В случае неизбежности назначения данного препарата необходимо динамическое наблюдение за больным, включая постоянный мониторинг лабораторных показателей.

 

В последние годы существенно возросла частота развития лекарственных поражений печени. Зарегистрировано около 1000 препаратов, способных вызвать поражение печени, и с каждым годом список их увеличивается [1]. По данным литературы, более 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и около 2-20% случаев госпитализации больных с желтухой связаны с побочным действием лекарств. В Японии за последние тридцать лет лекарственная гепатотоксичность возросла в 11 раз. Около 75% реакций идиосинкразии заканчиваются трансплантацией печени или смертью [2-4]. Можно предположить, что во многих случаях лекарственная гепатопатия остается нераспознанной или неверно устанавливают причину поражения печени. Трудность диагностики лекарственных гепатопатий заключается в том, что их клинико-лабораторные проявления и гистологические признаки могут «симулировать» другие заболевания [1]. Установление связи между приемом препарата и появлением побочных реакций, исключение других заболеваний, внепеченочные признаки лекарственной гиперчувствительности, а также некоторые патогномо-ничные критерии, установленные при гистологическом исследовании материала, полученного при биопсии печени, могут в совокупности подтвердить диагноз ее лекарственного поражения [4].


Лекарства, обладающие наибольшим гепато-токсичным действием, делятся на группы:

 

  • с токсическим потенциалом;
  • с вероятностью развития индивидуальной непереносимости на препарат.


Лекарственное вещество, попадая в организм, инициирует каскад метаболических реакций, большинство которых проходит с участием ферментных систем печени (реакции I и II фазы).

 

1фаза - окисление в гепатоцитах при участии микросомальных ферментов, монооксиге-наз, цитохром С-редуктазы и системы цитохромаР450 (семейства I, II, III), расположенной в эндо-плазматическом ретикуле;
2фаза - конъюгация образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами (глутатион, ацетат, сульфаты). В ходе данного процесса образуются водорастворимые вещества;
3фаза - выведение образовавшихся продуктов с желчью и мочой.


При попадании лекарственных препаратов в организм возникает адаптивная реакция в виде гиперплазии гладкого эндоплазматического ретикулума, помутнения и опалесценции цитоплазмы, гиперплазии митохондрий. При повышении активности метаболических процессов наблюдаются изменения ядра. То есть, возникают гепатотоксичные побочные эффекты, которые подразделяются на гепатоцеллюлярные, холеста-тические, смешанные.

 

С патогенетической точки зрения гепатопа-тии делятся на токсические (прямое действие на гепатоциты, с последующим исходом в некроз), иммунологические реакции гиперчувствительности (ГЧЗТ или ГЧНТ), аллергические, псевдо-аллергические и идиосинкразические.


Для лекарственного повреждения печени характерны следующие изменения: нарушение обмена билирубина; сосудистые нарушения (веноокклюзия и дилатация синусов). На молекулярном уровне также происходят специфические реакции: усиление перекисного окисления липидов, денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, образование свободных радикалов, образование гаптенов, связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами, блокада транспортной РНК, связывание с мембранными рецепторами, нарушение гомеостаза кальция, разрушение клеточного цитоскелета.


Приведенное далее клиническое наблюдение служит примером последовательного диагностического поиска и успешного лечения тяжелой, редко описываемой в литературе формы смешанного поражения печени на фоне длительного приема кордарона. Амиодарон (кордарон) - препарат, хорошо зарекомендовавший себя в лечении резистентных тахиаритмий у пациентов пожилого возраста, однако его назначение ограничено в связи с возможностью токсического действия на печень, легкие, щитовидную железу. Амиодарон применялся в течение двадцати пяти лет, и только при отсроченных исследованиях было выявлено выраженное гепатотоксиче-ское действие. Повреждение гепатоцитов включает три патоморфологических варианта: некроз, жировую дистрофию, нарушение функции печеночной клетки при сохранении ее функции.

 

При воздействии амиодарона (кордарона) на клетки печени важнейшая роль отводится токсическому механизму повреждения, проявляющемуся повреждением митохондрий и нарушением ^-окисления жирных кислот. Вследствие повреждения митохондрий происходит накопление триглицеридов в гепатоцитах. В результате развивается оксидативный стресс и перевод процессов метаболизма с аэробного на анаэробный механизм, в результате чего происходит генерация реактивных радикалов кислорода и истощение запасов АТФ. В условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов (амиодарон накапливается в лизосомах, где образуют комплексные соединения с ними). В печени при этом происходят характерные изменения: тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне ацину-са. При электронной микроскопии наблюдают ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином. Гистологическая картина печени будет сходна с изменениями характерными для неалкогольного стеатогепатита или алкогольной болезни печени. Чаще при остром поражении печени амиодарон может вызвать крупно- и микровезикулярный стеатоз (происходит накопление липидов в виде мелких или крупных капель в эндоплазматическом ретику-луме) с некрозами или апоптозом гепатоцитов; а при хроническом поражении - мембранный фосфолипидоз. Механизм развития фосфоли-пидоза - подавление действия лизосомальных фосфолипаз. Цитоплазма становится пенистой, при электронной микроскопии появляются пенистые включения. Длительный прием амиодарона (кордарона) более 6 мес может являтьсяи единственным триггерным механизмом возникновения стеатогепатита. С течением времени стеатогепатит может трансформироваться в цирроз печени. При воздействии амиодарона (кордарона) на клетки печени важнейшая роль отводится токсическому механизму повреждения, проявляющемуся повреждением митохондрий и нарушением ^-окисления жирных кислот. Вследствие повреждения митохондрий происходит накопление триглицеридов в гепатоцитах. В результате развивается оксидативный стресс и перевод процессов метаболизма с аэробного на анаэробный механизм, в результате чего происходит генерация реактивных радикалов кислорода и истощение запасов АТФ.

 

В условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов (амиодарон накапливается в лизосомах, где образуют комплексные соединения с ними). В печени при этом происходят характерные изменения: тельца Мэллори обнаруживаются преимущественно в III зоне ацину-са. При электронной микроскопии наблюдают ламеляризацию лизосом, нагруженных фосфолипидами и миелином. Гистологическая картина печени будет сходна с изменениями характерными для неалкогольного стеатогепатита или алкогольной болезни печени. Чаще при остром поражении печени амиодарон может вызвать крупно- и микровезикулярный стеатоз (происходит накопление липидов в виде мелких или крупных капель в эндоплазматическом ретику-луме) с некрозами или апоптозом гепатоцитов; а при хроническом поражении - мембранный фосфолипидоз. Механизм развития фосфоли-пидоза - подавление действия лизосомальных фосфолипаз. Цитоплазма становится пенистой, при электронной микроскопии появляются пенистые включения. Длительный прием амиодарона (кордарона) более 6 мес может являтьсяи единственным триггерным механизмом возникновения стеатогепатита. С течением времени стеатогепатит может трансформироваться в цирроз печени.


На фоне приема амиодарона (кордарона) возможно развитие стойкого холестатического синдрома. Механизм образования холестаза -следствие отрицательного воздействия лекарственного вещества или его активных метаболитов на ферменты, участвующие в экскреции компонентов желчи (на фоне повреждения билиарного полюса гепатоцитов), холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков с развитием их блокады. Внутрипеченочный холестаз делится на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Повышение в крови активности щелочной фосфатазы и у-глутамилтрансферазы является маркером холестаза. Исходом холестаза может стать билиарный цирроз.


Препарат накапливается в лизосомах, где образует комплексные соединения с фосфолипидами и подавляет действие лизосомальных фосфолипаз. Следует отметить, что гепатоток-сичность - редкое побочное действие амиодарона. Бессимптомное повышение уровня сывороточных трансаминаз отмечается приблизительно у 25% пациентов, однако развитие тяжелых повреждений печени регистрируют, по данным литературы, только у 1-3% [5]. Хотя повреждение печени в большинстве случаев является обратимым и регрессирует после отмены препарата, описаны случаи развития цирроза и даже фульминантной печеночной недостаточности [6]. Поиск причины повреждения печени может быть значительно затруднен, так как клиническая и гистологическая манифестация гепатотоксичности амиода-рона осложняется сосуществованием «застойной печени» на фоне сердечной патологии или алкогольной болезни печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем [4].

 

Клиническое наблюдение

Больная П., 65 лет, госпитализирована в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова 4 марта 2008 г. в связи с жалобами на выраженную общую слабость, желтушность кожи и склер, кожный зуд, преимущественно в ночное время, периодически возникающие боли в эпигастральной области и правом подреберье, тошноту после еды. Известно, что в течение 1,5 лет принимала кордарон, назначенный ей по поводу эпизодов мерцательной аритмии (первые 2 мес в дозе 600 мг/сут, следующие 4мес по 400 мг/сут, далее 13 мес по 200 мг/сут). Ухудшение самочувствия больная отметила с начала января 2008 г., когда появились и стали нарастать общая слабость, тошнота, отвращение к пище, возникли иктеричность склер, зуд кожи. Тогда же впервые было зафиксировано повышение активности сывороточных трансаминаз (АлАТ в 30 раз, АсАТ в 17 раз) и маркеров холестаза (билирубина в 3 раза и ГГТ в 7 раз). Было высказано предположение о механическом препятствии оттоку желчи, однако при УЗИ брюшной полости, выполненном в поликлинике по месту жительства, признаков билиарной гипертензии не выявлено. С 21 января самочувствие больной резко ухудшилось, что проявилось усилением общей слабости, вплоть до невозможности встать с постели, появлением желтухи, потемнением мочи и обесцвечиванием кала, усилением зуда кожи. Кордарон больная продолжала принимать в дозе 200 мг/сут. В связи с нарастающим ухудшением самочувствия была госпитализирована в ГКБ им. С.П. Боткина с предполагаемым диагнозом «острый холеста-тический гепатит неуточненной этиологии». Рассматривалась гипотеза о его лекарственном происхождении, в связи с чем кордарон был отменен, назначена урсодезоксихолевая кислота в дозе 1000 мг/сут. Однако выраженной положительной динамики в состоянии больной не отмечалось. В биохимических тестах наблюдалось увеличение активности АлАТ в 50 раз и АсАТ в 36 раз, повышение уровня билирубина в 10 раз.

 

Из анамнеза жизни: воздействию профессиональных вредностей не подвергалась, вредные привычки, в том числе курение и злоупотребление алкоголем, отрицает. Из перенесенных заболеваний заслуживает внимание острый гепатит В, развившийся во время беременности в 1966 г. и закончившийся полным выздоровлением. В апреле 2006 г. произведена лапароскопическая холецистэктомия по поводу калькулезного холецистита. Приступов острых болей в животе не было. Особого внимания заслуживали аллергические реакции на пенициллин, тетрациклин, витамины группы В, витамин С в виде крапивницы, на укусы насекомых в форме анафилактического шока.


При объективном обследовании обращали на себя внимание желтушная, с лимонным оттенком кожа, единичные следы расчесов. Внепеченочных знаков не выявлено. Системы дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот при пальпации мягкий, болезненный в эпигастральной области и правом подреберье. Печень и селезенка нормальных размеров. Периферических отеков и дизурических явлений не отмечено.


На основании полученных данных был поставлен предварительный диагноз: острый холестатический гепатит неуточненной этиологии. Дифференциальную диагностику следовало провести со следующими заболеваниями: лекарственный гепатит, холедохолитиаз, холангиокар-цином, аутоиммунный гепатит.


Клинический анализ крови: небольшое уменьшение количества эритроцитов, гиперхромия и эозинофилия (табл. 1). Биохимические тесты: повышение активности сывороточных трансами-наз - АлАТ до 1041 МЕ/л (в 26 раз) и АсАТ до 1437 МЕ/л (в 36 раз), при этом коэффициент де Ритиса составлял более 1. Кроме того, выявлены лабораторные признаки холестаза в виде повышения активности ГГТ, увеличения содержания щелочной фосфатазы и общего билирубина за счет прямой фракции. Показатели коагулограм-мы оставались в пределах нормальных значений, что свидетельствовало о сохраненной функции печени. Из маркеров вирусных гепатитов обнаружены HBsAb и НВсогАЬ (суммарные). Такой серологический профиль свидетельствовал о приобретенном иммунитете к вирусу гепатита В. Все реакции на аутоиммунные маркеры были отрицательными. Таким образом, нами был исключен вирусный и аутоиммунный гепатит.Поскольку причиной холестаза могло быть новообразование гепатобилиарной зоны, были исследованы онкомаркеры, в том числе альфа-фетпопротпеин (АФП), уровень которого оказался незначительно повышенным, что мы объясняли высокой степенью регенерации клеток печени на фоне активного воспалительного процесса.


УЗИ брюшной полости: печень и селезенка не увеличены, диффузно неоднородные, признаков портальной и билиарной гипертензии не выявлено. Обнаружены два небольших (диаметром 18 и 20 мм) лимфатических узла по левому краю печени. Согласно результатам ЭГДС, явления портальной гастропатии и варикозного расширения вен пищевода отсутствовали. На основании результатов эндоскопической ультрасонографии панкреатобилиарной зоны исключено механическое препятствие оттоку желчи, что опровергло версию о холедохолитиазе и новообразовании.
Для морфологической верификации диагноза проведены биопсия печени и гистологическое исследование ее ткани, позволившее выявить картину стеатогепатита с наличием эозинофилов в воспалительно-клеточном инфильтрате, что характерно для гиперсенситивных лекарственных реакций.


Таким образом, с учетом острого начала заболевания, отсутствия других причин поражения печени и известных гепатотоксических свойств кордарона был поставлен клинический диагноз: острый гиперсенситивный лекарственный холестатический гепатит, индуцированный кордароном.

 

Лечение больной заключалось в проведении дезинтоксикационной терапии, плазмафереза (5 сеансов). Принимая во внимание возможность возникновения у больной гиперсенситив-ной реакции как одного из механизмов развития поражения печени, была начата терапия пред-низолоном в дозе 120 мг/сут в виде внутривенных инфузий с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 30 мг/сут. Кроме того, была начата терапия препаратом «УрсосанⓇ» (1000 мг в сутки), назначение которого рассматривалось целесообразным в виду многогранного патогенетического воздействия на описанные выше звенья патофизиологических реакций. Гепатопротективное действие обеспечивается встраиванием молекулы в фосфоли-пидный бислой мембраны гепатоцита и холан-гоицита, улучшая ее текучесть, восстанавливая структуру поврежденных клеток и обеспечивая защиту ее от ксенобиотиков. Цитопротекторное действие обеспечивается уменьшением всасываемости токсичных желчных кислот, поступлению их в печень, также предотвращением дисфункции митохондрий, выхода цитохрома С из мембран в цитозоль клетки, стимулированием экзоцитоза через кальцийзависимую протеин-киназу.


УрсосанⓇ обладает выраженным холере-тическим эффектом, вытесняя пул и усиливая выведение из организма токсичных гидрофобных желчных кислот, и у нашей пациентки за счет данного воздействия снизились проявления нестерпимого кожного зуда. УрсосанⓇ является антиоксидантом, что является важным фактором при выраженном ПОЛ, запущенном свободно радикальном процессе, так как УДХК активирует глютатионвосстанавливающие механизмы, и образует нетоксичные незаряженные смешанные мицеллы, изменяя метаболизм простагландинов и жирных кислот. УрсосанⓇ обладает противовоспалительным действием, обеспечивая снижение уровеня циркулирующих медиаторов воспаления и цитокинов. Иммуномодулирующее действие УрсосанⓇа обусловлено экспрессией антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией работы Т-киллерной системы, что делает необходимым использование УрсосанⓇа у пациентов с аутоиммунными процессами, характерными для пациентов с лекарственным поражением печени.

 

Кроме этого, выраженное отсроченное прогностическое значение имеет антифибротическое действие УрсосанⓇа в виде ингибирующего воздействия на пролиферативную активность человеческих фибробластов. Значительным также представляется антиапоптотический эффект УрсосанⓇа, обеспечивающий возможность замедления процессов старения и гибели клеток в условиях агрессивного воздействия лекарственных средств на клетки гепатобилиарной системы, так как УДХК регулируют активность протеинов апоптозного клеточного цикла, точкой приложения в этой реакции являются митохондрии, ядерные стероидные рецепторы, что позволяет предотвратить токсининдуцирован-ный апоптоз. Исходя из оптимальной возможности одним препаратом воздействовать на все патологические механизмы, запущенные приемом амиодарона (кордарона), нами был назначен препарат «УрсосанⓇ» (УДХК) (1000 мг в сутки), применение которого рассматривалось целесообразным в виду следующих его патогенетических эффектов. Во-первых, это цитопротективное воздействие, заключающееся во встраивании вфосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам. Во-вторых, учитывалась возможность участия его в холеретическом механизме за счет вытеснения пула токсичных гидрофобных желчных кислот. И наконец, в комбинации с преднизолоном урсосан мог оказать иммуномодулирующий эффект посредством уменьшения экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, а также снижения продукции провоспалительных цитокинов.


Под влиянием лечения, которое проводили в течение 4 нед, у пациентки регрессировали астенический синдром, желтуха, кожный зуд и отмечена выраженная положительная динамика лабораторных показателей.

 

Обсуждение

Несмотря на то что больная принимала кордарон в течение 13 мес в минимальной поддерживающей дозе (200 мг/сут), не была исключена возможность развития тяжелого лекарственного поражения печени. Анализ данных литературы дает основание предполагать, что не столько суточная, сколько кумулятивная доза препарата за весь период лечения является определяющим фактором в развитии повреждения печени [7]. В связи с этим мы рассчитали суммарную дозу кордарона, при приеме которой началось повышение уровня сывороточных трансаминаз и билирубина у нашей больной: она составила 156 г.

 

В то же время описаны случаи развития кор-даронового поражения печени при приеме препарата в суммарной дозе 4,2 г [8]. Это подтверждает тот факт, что кордарон может не только вызвать дозозависисимую токсическую реакцию, но и оказывать дозонезависимое непредсказуемое действие, связанное с индивидуальной гиперчувствительностью к препарату [9]. Для более глубокого понимания данного утверждения следует подробнее остановиться на классификации побочных реакций лекарственных средств [10]. Выделение двух типов этих реакций: дозозависимые предсказуемые и дозонезависимые непредсказуемые, целесообразно ввиду различия механизмов их развития - токсическая реакция и лекарственная гиперчувствительность соответственно. Для токсических реакций характерно прямое повреждающее действие лекарственного препарата, отчетливая зависимость от его дозы и длительности экспозиции. Реакции гиперчувствительности неоднородны по своей природе и могут проявляться в виде аллергии, псевдоаллергии и идиосинкразии. В рассмотренном случае мы имеем дело с развитием лекарственного гепатита по смешанному механизму - дозозависимая цитотоксичность и гиперчувствительность по типу аллергии (аллергическая реакция замедленного типа). В пользу последней свидетельствуют отягощенный аллергологический анамнез, наличие эозинофилии, лимфаденопатии, имму-ноглобулинемии.

 

Какой же исход заболевания следовало бы ожидать у данной пациентки? Согласно данным Комитета по изучению всех случаев побочных действий лекарств (Швеция) за период с 1970 по 2004 г., а также 10-летней работы Южноиспанского регистра по лекарственному повреждению печени, сочетание высокого уровня сывороточных трансаминаз с желтухой служит предиктором тяжелого поражения печени [11, 12]. В анализ были включены все пациенты с доказанным повреждением печени, уровнем АлАТ, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза, и уровнем билирубина в 2 раза и более выше нормы. Частота трансплантации печени и смерти в группе пациентов с гепатоцеллюлярным и холестатическим поражением составила 11,7%.


Несмотря на успешное лечение данной формы лекарственного гепатита, пациентка нуждается в дальнейшем динамическом наблюдении. Общеизвестно, что кордарон характеризуется длительным периодом выведения. Он может накапливаться в различных тканях, особенно жировой, и находиться в них от нескольких недель до нескольких месяцев после отмены препарата. При исследовании фармакокинетики кордарона доказана его двухфазная элиминация из организма: быстрое снижение его уровня в плазме крови в первые 10 дней (первая фаза) в результате высвобождения препарата из хорошо снабжаемых кровью тканей и более медленное снижение во вторую фазу вследствие длительного высвобождения из плохо снабжаемой кровью жировой ткани [13]. Известны случаи развития тяжелого холестатического поражения печени с летальным исходом спустя несколько месяцев после отмены кордарона [14].


Возвращаясь к вопросу о диагностике лекарственных гепатитов, следует упомянуть о существовании ряда симптомов, выявление которых нацеливает врача на поиск доказательств лекарственной природы поражения печени [14] (табл. 2). У нашей пациентки мы наблюдали значительное количество таких симптомов: расчесы, зуд кожи, потеря аппетита, тошнота, боль в животе, лимфаденопатия, эозинофилия.

 

Заключение

Приведенное нами клиническое наблюдение представляет интерес потому, что развитие такой тяжелой побочной реакции на прием лекарственных препаратов, как лекарственный гепатит, в настоящее время уже не редкость. Ожидать развития таких осложнений приходится и при лечении часто применяемыми и кажущимися безобидными препаратами. Наглядно продемонстрировав случай развития тяжелого комбинированного поражения печени, напоминаем, что, назначая любое лекарственное средство, следует учитывать возраст больного, сопутствующие заболевания, аллергические реакции в анамнезе, количество применяемых препаратов. В случае неизбежности назначения данного препарата необходимо динамическое наблюдение за больным, включая постоянный мониторинг лабораторных показателей.


При возникновении нежелательных эффектов рекомендовано назначение урсодеоксихолевой кислоты (УрсосанⓇ), воздействующей на максимальное количество звеньев патофизиологической реакции лекарственного поражения печени, купирующей эти проявления, нормализующей биохимические показатели крови, восстанавливающей гистологическую структуру печени и физиологическое функционирование гепатоцитов, холангиоцитов и работу гепатобилиарной системы в целом.

 

Литература

1. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени. Consilium medicum. 2006; 8(7):5-6.

2. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Издат. дом «М-Вссти»; 2005. 536 с.

3. Kuntz Е., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. 2-nd ed. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2006.

4. NavarroV.J.,SeniorJ.R.,Drug-RelatedHepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354:731-9.

5. Lewis J.H., Ranard R.C., Caruso A., et al. Amiodarone hepatotoxicity: prevalence and clinicopathologic correlations among 104 patients. Hepatology 1989; 9:67985.

6. Snir Y., Pick N., Riesenberg K., et al. Fatal hepatic failure due to prolonged amiodarone treatment. J Clin Gastroenterol 1995; 20:265-6.

7. Babany G., Mallat A., Zafrani E.S., et al. Chronic liver disease after low daily doses of amiodarone. Report of three cases. PMID: 3794303 [PubMed-indexed for MEDLINE],

8. Lwakatare J.M., Morris-Jones S., Knight E.J. Fatal fulminating liver failure possibly related to amiodarone treatment. Br J Hosp Med 1990; 44:60-1.

9. Rigas B., Rosenfeld L.E., Barwick K.W., et al. Amiodarone hepatotoxicity. A clinicopathologic study of five patients. PMID: 3946978 [PubMed-indexed for MEDLINE],

10. Ивашкин B.T. Лекарственные реакции гиперчувствительности: Материалы Интернет-Сессии, 2007.

11. Bjornsson Е., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 2005; 42:481-9.

12. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-Induced Liver Injury: An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a 10-Year Period. Gastroenterology. 2005; 129:512-21.

13. Roden D.M. Pharmacokinetics of amiodarone: implications for drug therapy. Am J Cardiol 1993; 72:45F-50F.

14. Chang C.C., Petrelli М., Tomashefski J.F., Jr, McCullough A.J. Severe intrahepatic cholestasis caused by amiodarone toxicity after withdrawal of the drug: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 1999; 123(3):251-6.