Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения?

 

А.О. Буеверов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

 

Жировая трансформация гепатоцитов при хроническом гепатите С (ХГ С) развивается вследствие цитопатического действия вируса и влияния независимых этиопатогенетических факторов. Среди последних наибольшее значение имеют злоупотребление алкоголем, ожирение, сахарный диабет II типа, дислипидемия. Результаты многих исследований показывают, что стеатоз способствует прогрессированию ХГС и ухудшает результаты противовирусного лечения. Выявление стеатоза при ХГ С требует элиминации его этиопатогенетических факторов и (или) назначения препаратов патогенетического действия.

 

Медицинская и социальная значимость гепатита С определяется в первую очередь его широкой распространенностью (170 млн носителей вируса в мире) и очень высокой частотой перехода острой фазы болезни в хроническую – до 85%. Однако у большинства пациентов хронический гепатит С (ХГ С) течет доброкачественно на протяжении всей жизни и лишь у 20% неуклонно прогрессирует с формированием цирроза, печеночной недостаточности, портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной карциномы. Нельзя игнорировать также экономическое бремя лечения ХГ С: стоимость курсовой терапии пегилированным интерфероном и рибавирином может превышать 30 000 евро при далеко не абсолютной эффективности. Изложенные факты диктуют необходимость разработки строгих критериев отбора кандидатов на лечение, тоесть пациентов с высоким риском цирротической трансформации.

 

Установлены следующие факторы риска прогрессирования ХГ С: 

  • инфицирование возбудителем 
  • HCV ( hepatitis C virus ) – в позднем возрасте (старше 50 лет); 
  • мужской пол; 
  • коинфекция ВИЧ; 
  • злоупотребление алкоголем; 
  • стеатоз печени. 

Далее будут изложены современные данные о причинах развития и последствиях стеатоза у больных ХГ С. 

 

Роль вируса С 

Стеатоз – весьма частая находка при исследовании гистологических препаратов печени больных ХГ С. В публикациях 90'х годов прошлого века этот феномен рассматривался как один из наиболее типичных признаков HCV'инфекции, позволяющий провести дифференциальную диагностику с гепатитами другой этиологии. Действительно, стеатоз выявляется в 30–70% биоптатов печени пациентов с ХГ С. При этом степень его выраженности значительно вариабельна (рис. 1, 2). Жировые изменения гепатоцитов чаще развиваются при инфицировании HCV c генотипом 3, чем при других генотипах вируса. Выраженность стеатоза коррелирует не только с концентрацией HCV РНК в сыворотке (вирусной нагрузкой), но и с экспрессией вирусных белков на гепатоцитах, что продемонстрировано в эксперименте на трансгенных мышах. Наконец, D. Kumar и соавт. [7] показали, что успешное противовирусное лечение ХГ С способствует уменьшению жировой инфильтрации печени. 

 

Механизмы, посредством которых HCV индуцирует стеатоз печени, остаются во многом неясными. Постулируется способность вируса нарушать секрецию липопротеинов; установлено, в частности, уменьшение сывороточной концентрации аполипопротеина В. Предполагается присутствие в структуре вируса неких «стеатозогенных» белков, ответственных за нарушение липидного обмена в гепатоците. G. Perlemuter и соавт. [11] установили, что экспрессия HCV core протеина подавляет активность микросомального белка, участвующего в секреции триглицеридов. Интересно, что последний феномен продемонстрирован для HCV с генотипом 1b, который, казалось бы, менее ассоциирован со стеатозом, чем 3'й генотип. Вместе с тем имеются серьезные возражения против оценки роли вируса в качестве доминирующего фактора развития стеатоза при ХГ С. 

 

Во-первых, далеко не во всех работах прослеживаются связь стеатоза с конкретным генотипом и уменьшение его выраженности на фоне элиминации вируса [6, 9].

 

Во-вторых, недавно D.K.W. Soon и соавт. [14] опубликовали результаты исследования, свидетельствующие о жировом гепатозе у 40,1% больных ХГ В, для которого типичной считается не жировая, а гидропическая дистрофия гепатоцитов. 

 

В-третьих (и это представляется наиболее важным), оценить «вклад» собственно HCV в жировую трансформацию гепатоцитов чрезвычайно трудно, так как это требует гарантированного исключения влияния всех многочисленных «стеатозогенных» факторов.

 

В качестве демонстрации последнего постулата приводим исследование H.M. Patton и соавт. [10] в США. Биопсия печени выполнена 574 больным ХГ С с целью оценки гистологической активности, индекса фиброза и степени стеатоза. Среди пациентов преобладали европеоиды (80%), все они имели сопоставимые индексы массы тела (ИМТ) и употребляли алкоголь менее 10 г/сут. Все биоптаты оценивали двумя независимыми патоморфологами. Гистологическую активность и фиброз определяли по системе METAVIR. Степень стеатоза устанавливали в зависимости от относительного количества гепатоцитов, содержащих жир: 0–2% – степень 0, 3–29% – степень I, 30–59% – степень II, 60% и более – степень III. Выявлена ассоциация стеатоза с ИМТ, инфекцией HCV с генотипом 3, возрастом и длительностью болезни. 

 

Несмотря на хороший дизайн исследования, авторы отмечают, что у пациентов не определялись сывороточный лептин и инсулинорезистентность – факторы, которым отводится важная роль в развитии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Следовательно, в патогенез стеатоза у обследованных больных теоретически может быть вовлечен как сам вирус, так и дополнительные стимулы. 

 

Роль независимых факторов

Как известно, 2/3 всех случаев жирового гепатоза обусловлены злоупотреблением алкоголем. По данным Центра контроля за заболеваниями (США), сочетание ХГ С с алкогольным поражением составляет 14% от общего числа пациентов с хроническими диффузными болезнями печени. Приходится констатировать, что истинную распространенность алкогольной болезни печени установить затруднительно как вследствие вариабельности гепатотоксических доз этанола, так и из'за частого несоответствия сообщаемого количества употребляемого алкоголя реальному. 

 

A. Muzzi и соавт. [8] указывают на корреляцию употребления алкоголя с выраженностью стеатоза у больных ХГ С, а P. Fabris и соавт. [4] – также и с индексом фиброза. У больных ХГ С и стеатозом необходимо также активно выявлять этиопатогенетические факторы НАСГ. К числу причин развития первичного НАСГ относят следующие. 

 

  1. О жирение , особенно висцеральное, частота которого повышается с возрастом. У 75% пациентов с НАСГ ИМТ повышен на 10–40% по сравнению с нормой. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) в 95–100% случаев ассоциировано со стеатозом печени и в 20–47% – с НАСГ. По данным I.J. Hickman и соавт. [5], у тучных пациентов с ХГ С повышены сывороточные уровни инсулина и лептина. При этом гиперинсулинемия коррелировала с индексом фиброза, но не с выраженностью воспаления. K.'Q. Hu и соавт. [6] отмечают, что пациенты не только с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), но и с избыточной массой тела (ИМТ≥ 25–30 кг/м2) имеют повышенный риск развития стеатоза. 
  2. Сахарный диабет II типа (или нарушение толерантности к глюкозе) сочетается у 60% больных с жировой дистрофией, у 15% – с НАСГ. Тяжесть поражения печени имеет связь с тяжестью нарушения обмена глюкозы. Следует учитывать, что, по данным большинства исследователей, у больных ХГ С представляется целесообразным активное выявление инсулинорезистентности даже в отсутствие критериев диагноза диабета, так как ее выраженность коррелирует с индексом фиброза. 
  3. Гиперлипидемия выявляется у 20–80% больных НАСГ. Характерно, что с гипертриглицеридемией НАСГ сочетается чаще, чем с гиперхолестеринемией. Список этиологических факторов вторичного НАСГ обширен, хотя каждый из них наблюдается относительно редко. К числу этих факторов относятся: 
  • прием лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, амиодарона, эстрогенов, такмоксифена, тетрациклина, нестероидных противовоспалительных средств и др.); 
  • синдром мальабсорбции; 
  • быстрое похудание; 
  • длительное парентеральное питание; 
  • синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки; 
  • ряд наследственных метаболических болезней. 

Стеатоз печени и НАСГ в англоязычной литературе часто обозначаются групповым термином « неалкогольная жировая болезнь печени ». С этой точки зрения развитие стеатогепатита представляет собой двухэтапный процесс, начинающийся с жировой дистрофии гепатоцитов, на определенной стадии к которой присоединяется воспаление. 

 

Стеатоз и фиброз 

С точки зрения клинициста вопрос о влиянии стеатоза на естественное течение ХГ С и результативность противовирусной терапии представляется более важным, чем выяснение относительного «вклада» вирусных и невирусных факторов в патогенез жировой трансформации гепатоцитов. 

 

Ассоциация стеатоза с фиброзом при ХГ С с позиции патогенеза стеатогепатита обусловлена последовательностью этапа патологического процесса и подтверждается результатами ряда клинических исследований. В уже упоминавшейся публикации H.M. Patton и соавт. [10] степень стеатоза коррелировала с выраженностью фиброза у больных, инфицированных HCV с генотипом 1, тогда как J. Westin и соавт. [15] и A. Muzzi и соавт. [8] отмечают ассоциацию стеатоза и фиброза при инфицировании HCV с генотипом 3. В последнем из перечисленных исследований четко прослеживалась связь фиброза с выраженностью инсулинорезистентности, по данным НОМА'теста, и возрастом пациента. 

 

K.'Q. Hu и соавт. [6] выявили достоверно значимую разницу между индексами фиброза у больных с отсутствием стеатоза и стеатозом II–III степени (1,7 ± 1,3 и 2,4 ± 1,2 соответственно; р = 0,001). У больных без стеатоза фиброз III–IV степени присутствовал в 30,9% случаев, в то время как со стеатозом II–III степени – в 58,8% (р = 0,0002).

 

Стеатоз и результаты про тивовирусной терапии

Как отмечалось ранее, успешное лечение HCV'инфекции (достижение устойчивого вирусологического ответа) во многих случаях снижает степень стеатоза, по крайней мере, у большинства пациентов, инфицированных вирусом с генотипом 3. Этот факт косвенно подтверждает прямое цитопатическое действие HCV на гепатоцит, тем более, что элиминация HCV РНК у этой группы больных не зависит от ИМТ. 

 

На основании указанного, а также связи стеатоза и прогрессирования фибротических изменений печени J. Westin и соавт. [15] обосновывают необходимость ранней активной терапевтической тактики при сочетании HCV'инфекции с генотипом 3 и стеатозом. Напротив, у пациентов с другими генотипами HCV (преимущественно 1'м), значительных изменений в выраженности стеатоза на фоне противовирусного лечения не наблюдается. Отчасти это объяснимо меньшей распространенностью стеатоза у этих больных, отчасти – действием независимых факторов. 

 

H.M. Patton и соавт. [10] установили, что устойчивый вирусологический ответ достоверно ниже у инфицированных 1'м генотипом HCV с исходным стеатозом, чем без него (4,6±1,6 и 10,1±1,1% соответственно; р = 0,02). Низкая частота устойчивого ответа обусловлена как 1'м генотипом вируса, так и преобладанием числа больных, которым проводилась монотерапия α'интерфероном. При этом различия между группами леченных пациентов с 3'м генотипом HCV, стеатозом и без него оказались недостоверными. 

 

Подходы к лечению пациента с хроническим гепатитом С и стеатозом

Основой лечения больных ХГ С остается противовирусная терапия α'интерфероном и рибавирином. Как уже отмечалось, стойкая элиминация вируса во многих случаях ведет к уменьшению жировой инфильтрации гепатоцитов, по крайней мере, у пациентов, инфицированных HCV с генотипом 3. Однако из правила доминирующей роли этиотропной терапии есть несколько исключений: 

  • у пациентов с алкогольно'вирусным поражением печени противовирусную терапию целесообразно начинать через 6 мес абстиненции, что повышает шансы на успех лечения; 
  • низкая гистологическая активность и индекс фиброза позволяют воздержаться от активного лечения и ограничиться уменьшением влияния факторов, способствующих прогрессированию гепатита; 
  • необходимо определить противопоказания к применению противовирусных препаратов (например, рибавирина при тяжелых нарушениях сердечного ритма или почечной недостаточности). 

В случаях развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета наиболее эффективно постепенное снижение массы тела, достигаемое соблюдением диеты и адекватными физическими нагрузками. Уменьшение массы тела (500–1000 г/нед) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико'лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности. 

 

Необходимо учитывать, что быстрое похудение может ухудшить течение болезни. У пациентов с резко выраженным ожирением может рассматриваться возможность выполнения гастропластики, в то время как наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на уменьшение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и воспалительно'фибротических изменений в печени. 

 

Безусловно, целесообразна отмена или замена лекарственных препаратов – потенциальных этиопатогенетических факторов развития НАСГ.

 

Фармакотерапия НАСГ 

Бигуаниды (метформин). Лечебный эффект бигуанидов при сахарном диабете II типа обусловлен угнетением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого посредством активации цАМФ'зависимой протеинкиназы печени. Это сопровождается снижением синтеза триглицеридов из жирных кислот и подавлением митохондриального β'окисления, снижением экспрессии фактора некроза опухоли α (TNF'α) и транскрипционных факторов, ответственных за синтез холестерина из ацетил'коэнзима А. 

 

Метформин обладает также центральным аноректическим действием. Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает эффективность его применения при НАСГ. Исследование эффективности метформина (1500 мг/сут или 20 мг/(кг·сут) в течение 12 мес) продемонстрировало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) нормализуется активность аминотрансфераз, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, размеры печени и снижается гистологическая активность. 

 

Тиазолидиндионы – недавно появившийся класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Посредством связывания с ядерным пероксисомальным пролифератором γ (PPAR'γ) тиазолидиндионы индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие жирные кислоты, подавляют синтез жирных кислот в печени и повышают активность клеточного транспортера глюкозы GLUT'4. Вследствие этого улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижаются концентрации глюкозы, инсулина, триглицеридов и жирных кислот в крови. 

 

Применение тиазолидиндионов второго поколения ( пиоглитазон, розиглитазон ) у больных НАСГ в течение 3–12 мес достоверно улучшает биохимические показатели крови, уменьшает стеатоз и выраженность некровоспалительных изменений печени. Особенность действия пиоглитазона – перераспределение («ремоделирование») жировой ткани за счет уменьшения висцерального ожирения. Назначение больным урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, урсосан) , обладающей цитопротективным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим действием, положительно влияет на биохимические показатели цитолиза и холестаза. 

 

УДХК уменьшает также выраженность стеатоза, однако ее влияние на гистологические характеристики алкогольного и неалкогольного стеатогепатита требует дальнейшего изучения. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии УДХК на соотношение содержания сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза. 

 

Так, в исследовании Holoman (2001) на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N'терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов. Дозирование препарата составляет 10–15 мг/(кг·сут) на протяжении 6 мес и более (при положительной динамике). УДХК не только совместима со всеми противовирусными препаратами, но в ряде случаев повышает их эффективность и уменьшает побочное действие. 

 

Применение препаратов с антиоксидантной активностью ( эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, бетаин и др.) может быть оправданным с точки зрения патогенеза НАСГ. Однако такие аспекты, как правильный выбор антиоксиданта, необходимой дозы и продолжительности лечения, требуют дальнейшего исследования. 

 

Изучается эффективность пребиотиков ( лактулоза и др.) как препаратов, способных уменьшить поток ксенобиотиков из кишечника и уровень продукции TNF'αмакрофагами печени. При вторичном НАСГ в случае доказанного синдрома избыточного бактериального роста целесообразно лечение короткими курсами метронидазола (750 мг/сут 7–10 дней). Применение препаратов, нормализующих липидный спектр крови, в большинстве случаев не действует положительно на биохимические и гистологические характеристики НАСГ. Сложную ситуацию для клинициста представляет многофакторное поражение печени, такое, как сочетание ХГ С, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита. 

 

Приводим пример из клинической практики.

 

Больной Б. 41 года обратился к гепатологу по поводу повышения активности аминотрансфераз. При сборе анамнеза установлено, что на протяжении 15 лет употребляет алкоголь в средней дозе 300 мл крепких напитков в день. 

 

Данные объективного исследования: 

  • ИМТ – 35 кг/м2; 
  • на коже «зоны декольте» телеангиэктазии; 
  • пастозность голеней; – склеры субиктеричны;
  • печень выступает на 5 см изпод края реберной дуги; 
  • пальпируется нижний полюс селезенки. 

Общий анализ крови: двухростковая цитопения (лейкоциты – 3,2 млн в 1 мкл, тромбоциты – 51 млн в 1 мкл), повышение СОЭ до 40 мм/ч. 

 

Биохимический анализ крови: общий белок – 61 г%, альбумин – 2,8 г%, глюкоза – 164 мг%, общий билирубин – 3,0 мг%, прямой билирубин – 1,7 мг%, активность АлАТ – 299 Ед/л (норма – до 40), АсАТ 348 Ед/л (норма – до 40), γ 'глутамилтранспептидаза (ГГТП) – 444 Ед/л (норма – до 61), щелочная фосфатаза (ЩФ) – 161 Ед/л (норма – до 92), показатели обмена железа в норме. Протромбиновый индекс – 76%. Выявлены маркеры HCV: анти'HCV, HCV РНК (генотип 1b, количество 2·107 копий/мл).

 

При УЗИ выявлены гепатомегалия с диффузными изменениями печени по типу стеатоза, умеренная спленомегалия, незначительное расширение воротной и селезеночной вен, небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости. При эзофагогастродуоденоскопии варикозное расширение вен пищевода не выявлено. Диагностирован цирроз печени смешанной этиологии (HCV, алкоголь, ожирение, сахарный диабет II типа), биохимически активный, класс В по Чайльду–Пью. 

 

Больной прекратил прием алкоголя. Рекомендации по соблюдению гипохолестериновой диеты и регулярным физическим упражнениям пациентом не выполнялись; применение анорексигенных препаратов и ингибиторов кишечной липазы практически не привело к снижению массы тела. 

 

Назначена терапия: УДХК (урсосан), адеметионин, пентоксифиллин, метформин, витамин Е, верошпирон (спиронолактон) и фуросемид (коротким курсом). Через 6 мес воздержания от приема алкоголя к терапии добавлены противовирусные препараты – α'интерферон и рибавирин в стандартной дозе; продолжен прием УДХК, метформина и витамина Е. 

 

На фоне лечения нормализовалась активность ГГТП и ЩФ, почти нормализовалась гликемия, существенно снизились активность АлАТ (до 51 Ед/л) и вирусная нагрузка (до 8·104 копий/мл). При этом активность АсАТ – 172–184 Ед/л, уровни альбумина – 3,0 мг% и билирубина – 1,8 мг% оставались повышенными, хотя и приблизились к норме. Рассмотренный клинический случай демонстрирует необходимость выявления всех этиологических факторов поражения печени и назначения соответствующего комплекса лечебных мероприятий. У пациента, несмотря на абстиненцию, компенсацию сахарного диабета и подавление активности HCV, сохранялись цитолиз с преобладанием активности АсАТ и печеночная недостаточность. 

 

Можно предполагать, что в настоящее время в клинической картине на первом плане преобладает стеатогепатит, ассоциированный с ожирением. При отсутствии снижения массы тела возможность компенсации цирроза и купирования цитолиза представляется сомнительной. 

 

Таким образом, суммируя результаты рассмотренных исследований, посвященных взаимоотношениям хронической HCV'инфекции и стеатоза печени, можно констатировать: 

  • вирус гепатита С (преимущественно с 3'м генотипом) может индуцировать стеатоз печени посредством многообразных, во многом еще не уточненных механизмов; 
  • в развитии стеатоза при ХГ С важную, а часто и решающую роль играют независимые этиопатогенетические факторы (злоупотребление алкоголем, ожирение, сахарный диабет II типа, дислипидемия); 
  • стеатоз способствует прогрессированию ХГ С и ухудшает результаты противовирусного лечения;
  • выявление стеатоза при ХГ С требует элиминации его этиопатогенетических факторов и (или) назначения препаратов патогенетического действия. 

Литература

1. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. – 2004. – № 3. – С. 20–27. 

2. Буеверов А.О. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: общность и различия … Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение: Методическое пособие / Под ред. В.Т. Ивашкина . – М.: ООО «Изд. дом «М'Вести», 2004. – С. 32–43. 

3. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Рейзис А.Р. Вирусные гепатиты // Там же. – С. 6–31. 

4. Fabris P., Floreani A., Carlotto A . et al. Alcohol is an important co'factor for both steatosis and fibrosis in Northern Italian patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. – 2004. – Vol. 41. – P. 644–651. 

5. Hickman I.J., Powell E.E., Prinse J.B. et al. In overweight patients with chronic hepatitis C, circulating insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for therapy // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 39. – P. 1042–1048. 

6. Hu K.'Q., Kyulo N.L., Esrailian E. et al. Overweight and obesity, hepatic steatosis, and progression of chronic hepatitis C: a retrospective study on a large cohort of patients in the United States // J. Hepatol. – 2004. – Vol. 40. – P. 147–154. 

7. Kumar D., Farrell G.C., Fung C., George J. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 1266–1272. 

8. Muzzi A., Leandro G., Rubbia'Brandt L. et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non'diabetic chronic hepatitis C patients // J. Hepatol. – 2005. – Vol. 42. – P. 41–46.

9. Negro F . Hepatitis C virus and liver steatosis: is it the virus? Yes it is, but not always // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 1050–1052. 

10. Patton H.M., Patel K., Behling C . et al. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients // J. Hepatol. – 2004. – Vol. 40. – P. 484–490. 

11. Perlemuter G., Sabile A., Letteron P . et al. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral'related steatosis // Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. J. – 2002. – Vol. 16. – P. 185–194.

12. Rubbia'Brandt L., Leandro G., S p a h r L . et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 // Histopathology. – 2001. – Vol. 39. – P. 119–124. 

13. Rubbia'Brandt L., Quadri R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 33. – P. 106–115. 

14. Soon D.K.W., Pan A.X., Yeo S . et al. H. Fatty liver (FL) in chronic hepatitis B carriers may affect the interpretation of alanine aminotransferase (ALT) elevations // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 36, suppl. 1. – P. 131. 

15. Westin J., Nordlinder H., Lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 37. – P. 837–842.