Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома

 

О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, А.О. Буеверов, В.Т. Ивашкин

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

 

Метаболический синдром, в состав которого входят абдоминальный тип ожирения, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа (или нарушенная толерантность к глюкозе) и другие, представляет большую опасность в развитии различных заболеваний. Один из компонентов метаболического синдрома – неалкогольная жировая болезнь печени. В статье раскрыта патогенетическая взаимосвязь метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени, представлены сведения о клиническом значении этой патологии и основные подходы к лечению. 

 

Не так давно тучные люди с брюшком и пышной грудью считались образцами успеха, благосостояния и «сытой жизни». Однако сегодня смело можно утверждать, что лица, чей индекс массы тела (ИМТ) превышает 30 кг/м2, умирают преждевременно, а количество связанных с ожирением болезней у них стремительно увеличивается [9]. Не случайно, что ожирение называют «болезнью цивилизации»: по данным Всемирной организацией здравоохранения, избыточную массу тела имеют до 30% жителей планеты [17]. Причина этому – изменение характера питания современного человека с потреблением большого количества богатых жирами продуктов (« fast food ») и низкая физическая активность. Для развития заболеваний большое значение имеет характер распределения жировой ткани. Наиболее опасен абдоминальный тип ожирения с избыточной локализацией жировой ткани в области живота (отражает висцеральное накопление жира).  

 

В сочетании с атерогенной дислипидемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом II типа (или нарушенной толерантностью к глюкозе), нарушением гемостаза, гиперурикемией абдоминальное ожирение составляет метаболический синдром , представляющий большую опасность в развитии различных заболеваний [7]. С середины ХХ в. проблема метаболических нарушений при ожирении стала будоражить умы ученых. В 1956 г. J. Vague отметил, что андроидное ожирение чаще сочетается с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и сопровождается полиметаболическими расстройствами. G. Reaven в 1988 г. объединил данные состояния в единый причинно связанный « метаболический синдром Х ». Он же высказал предположение, что в его основе лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность [16]. Критерии диагностики метаболического синдрома представлены в таблице [8].

 

Одним из компонентов метаболического синдрома может быть неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), протекающая в двух основных формах – стеатоза печени (или жировой дистрофии печени) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Впервые НАСГ описали в прошлом веке Ludwig и соавт. (1980), изучавшие изменения печени у больных ожирением и сахарным диабетом II типа без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах. НАЖБП является наиболее частой причиной лабораторных признаков цитолиза у взрослого населения США, на долю которой приходится до 69% больных с патологией печени. В большинстве случаев НАЖБП ассоциируется с ожирением, сахарным диабетом II типа, гиперлипидемией (преимущественно за счет гипертриглицеридемии) – основными компонентами метаболического синдрома. 

 

Стеатоз печени в 95–100% и в 20–47% НАСГ развивается у лиц с патологическим ожирением (ИМТ >30 кг/м2). Сахарный диабет II типа или нарушение толерантности к глюкозе сочетается с НАЖБП в примерно 75% случаев, при этом в 60% верифицируется жировая дистрофия, в 15% – НАСГ. Гиперлипидемия выявляется у 20–80% больных НАСГ [1, 12, 14]. Главный «герой» патогенеза НАЖБП – инсулинорезистентность, под которой понимают сниженную чувствительность рецепторов к инсулину, вырабатываемому в нормальном или даже повышенном количестве. Различные медиаторы – свободные жирные кислоты (СЖК), туморнекротизирующий фактор α (TNF-α), трансформирующий фактор роста β1 (TGF3β1), резистин, адипонектин, лептин, индуцибельная NO3синтаза ( i NOS) и другие – активно секретируются из жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину. 

 

m-РНК TNF3α экспрессируется в жировой ткани, и у лиц с ожирением повышена сывороточная концентрация TNF3α. TNF3α активирует ингибитор каппа киназы бета (IκKβ) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие TNF-α на инсулиновый рецептор 1-го типа (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании. В результате уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка GLUT4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, а в финале – формирования сахарного диабета II типа [4, 1-]. 

 

При метаболическом синдроме и НАЖБП развитие дислипидемии также закреплено на уровне печени и проявляется вследствие избытка СЖК чрезмерным образованием триглицеридов, возрастанием синтеза атерогенных ЛПОНП в гепатоцитах и снижением количества антиатерогенных ЛПВП. В качестве современной модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов» : первый – развитие жировой дистрофии , второй – стеатогепатит . При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов.

 

Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита. В условиях стеатоза функциональные способности митохондрий истощаются, включается микросомальное окисление липидов системой цитохрома Р450 2Е1, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК). Возникший «окислительный» стресс повышает продукцию провоспалительных агентов и развивается воспалительная реакция в печени – стеатогепатит . 

 

При окислительном стрессе и повреждении митохондрий наблюдается гибель гепатоцитов по механизму Fas-опосредованного апоптоза, обусловленного цитотоксическими эффектами TNF-α – одного из основных индукторов апоптоза [6, 10]. Проявления НАЖБП скудны. Обычными причинами обращения к врачу являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холелитиаз. Среди пациентов преобладают женщины (65–85%), их средний возраст в момент диагностики – 50 лет. В подавляющем большинстве ИМТ превышает 25 кг/м2. Клинические симптомы отсутствуют у 50–100%. Наиболее часто диагностируются астенический синдром, абдоминальный дискомфорт, тяжесть и тупые боли в правом подреберье, гепатомегалия (у 75%), редко – желтуха, асцит и «печеночные знаки». 

 

При лабораторной диагностике НАСГ обращает на себя внимание повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) в 2–10 раз от верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 2–раза, гипербилирубинемия (1,5–2 ВГН) выявляется у 12–17% пациентов, повышение (1,5–ВГН) активности щелочной фосфатазы (ЩФ) у 40–60%, иммунологические сдвиги – у 13–40%. Нарушения синтетической функции печени выявляются относительно редко, преимущественно на стадии цирроза. Нельзя не упомянуть об особенностях дислипидемии у лиц с метаболическим синдромом и НАЖБП – характерны выраженная гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и снижение концентрации ЛПВП, реже выявляется гиперхолестеринемия [4]. 

 

Диагноз НАЖБП подтверждается результатами гистологического исследования. Тем более, что показатели биохимических печеночных тестов не коррелируют с выраженностью гистологических изменений в печени. Для НАСГ наиболее характерны: жировая дистрофия (крупнои мелкокапельная), воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги), фиброз (преимущественно перивенулярный) и дополнительные признаки – тельца Маллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа. При электронной микроскопии определяется пролиферация пероксисом [3]. 

 

Подход к лечению метаболического синдрома и НАЖБП должен быть комплексным. Во всех случаях первичного НАСГ показана элиминация или ослабление действия этиопатологических факторов. Первый шаг – уменьшение массы тела с помощью низкокалорийной диеты и адекватной физической активности. При неэффективности возможно применение лекарственных средств для снижения массы тела (сибутрамин, орлистат) или хирургических методов (гастропластика). Второй шаг – патогенетическое лечение при недостаточной эффективности перечисленных мер. Лекарственные препараты, повышающие чувствительность к инсулину, улучшают клиническое течение НАЖБП. К таким препаратам относится метформин (воздействует на инсулиновый рецептор, повышая активность АМФ-зависимой протеинкиназы) и тиазолидиндионы (глитазоны, инсулиновые сенситайзеры), селективно повышающие чувствительность тканей к инсулину (стимулируют PPARγ) [1, 15]. Патогенетически обосновано при НАЖБП назначение больным урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). 

 

УДХК (урсосан) – представляет собой лекарственный препарат плейотропного действия. Оно проявляется в холеретическом, цитопротективном, иммуномодулирующем, антиапоптотическом, гипохолестеринемическом и литолитическом механизмах действия. УДХК (урсосан) – лекарственное средство с «хорошим» профилем безопасности», практически не дающее побочных эффектов. По данным Laurin (1996) и Holoman (2001), применение УДХК при НАСГ в дозе 10–15 мг/кг в сутки, длительностью 6 мес и более положительно влияет на биохимические показатели, снижает активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, γ3глутамилтрансферазы и уменьшает выраженность стеатоза и воспаления по данным гистологического исследования печени. По3видимому, данное обстоятельство во многом связано с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. Дальнейшее изучение влияния этого препарата на течение стеатогепатита, безусловно, заслуживает внимания [2–4].

 

Нельзя не упомянуть о лекарственной терапии метаболического синдрома, направленной на минимизацию риска развития сердечно3сосудистых заболеваний, которые в России занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и летальности. Это выражается в нормализации уровня глюкозы при помощи пероральных сахароснижающих средств, лечении дислипидемии (гиполипидемические препараты) и контроле артериального давления (антигипертензивная терапия) [5, 11].

 

В заключение следует отметить, что в большинстве случаев поражение печени выявляется при обследовании по поводу других проявлений метаболического синдрома. Коварство метаболического синдрома проявляется в том, что при сочетанной патологии, с одной стороны, возникают трудности при лечении таких пациентов, а с другой, вынуждают ученых вести поиск новых средств лечения загадочного «синдрома Х». 

 

Литература

1. Богомолов П.О., Павлова Т.В., Цодиков Г.В., Никитин И.Г. Применение метформина при неалкогольном стеатогепатите // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2004. – № 6. – С.11. 

2. Буеверов А.О. Жирная печень: причины и последствия // Практ. врач. – 2002. – №1. – С. 3638. 

3. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2000. – № 3. – С. 2–7. 

4. Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение: Методическое пособие / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: ООО «Издат. дом «М3Вести», 2004. – 72 с. 

5. Драпкина О.М., Маевская М.В., Корнеева О.Н. и др. Клиническое исследование эффективности и безопасности Даприла (Лизиноприла) у больных с артериальной гипертензией и сопутствующей патологией печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2004. – Т. 14, № 4. – С. 30–33. 

6. Карнейро де Мура М . Неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2001. – № 3. – С. 12–15. 

7. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 9, № 2. – С. 82–87.

8. Метаболический синдром: Отчет национального института сердца, легких и крови / Американская ассоциация сердца, 2004 // Клин. фармакол., тер. – 2004. – № 4. – С. 66–68. 

9. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. – 2004.

10. Angulo P. Non3alcoholic fatty liver disease // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 1221–1231. 

11. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes // Europ. Heart J. Suppl. – 2004. – N 6, suppl. G. – G3–G7. 

12. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Amer. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98, N 5. – P. 955–956. 

13. Eriksson S., Eriksson K.F., Bondess o n L . Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition // Acta Med. Scand. – 1986. – Vol. 220. – P. 83–88. 

14. Browning J.D., Szczepaniak L.S., Dobbins R. et al. Prevalence of Hepatic Steatosis in an Urban Population in the United States: Impact of Ethnicity // Hepatology. – 2004. – Vol. 40, N 6. – P. 1387–1395. 

15. Neuschwander3Tetri B.A . et al. Improved insulin sensivity, aminotransferases and hepatic steatosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis treated with the PPAR3γ ligand rosiglitasone // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 122. – DDW abstracts. 

16. Reaven G.M. Role of insulin resistence in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595–1607. 

17. WHO. Prevention and management of the global epidemic of obesity: Report of the WHO consultation on obesity. – Geneva, 1997.