Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодезоксихолевой кислоты

С.Ю. МАРЦЕВИЧ1 , Н.П. КУТИШЕНКО1 , Л.Ю. ДРОЗДОВА1 , О.В. ЛЕРМАН1 , В.А. НЕВЗОРОВА2 , И.И. РЕЗНИК3 , Г.В. ШАВКУТА4 , Д.А. ЯХОНТОВ5 , РАБОЧАЯ ГРУППА ИССЛЕДОВАНИЯ РАКУРС*

 

ФГБУ .Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины. Минздрава России, Москва; Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток; 3Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург; 4Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону; 5Новосибирский государственный медицинский университет

 

Ursodeoxycholic acid-enhanced efficiency and safety of statin therapy in patients with liver, gallbladder, and/or biliary tract diseases: The RACURS study.

 

S.YU. MARTSEVICH1, N.P. KUTISHENKO1, L.YU. DROZDOVA1, O.V. LERMAN1, V.A. NEVZOROVA2, I.I. REZNIK3, G.V. SHAVKUTA4, D.A. YAKHONTOV5, A RACURS STUDY GROUP OF INVESTIGATORS

 

State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 2Pacific State Medical University, Vladivostok; 3Ural State Medical Academy, Yekaterinburg; 4Rostov State Medical University, Rostov-on-Don; 5Novosibirk State Medical University


Резюме

 

Цель исследования.

 

Оценка эффективности и безопасности сочетанного назначения статинов и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) у страдающих теми или иными хроническими заболеваниями печени больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

 

Материалы и методы.

 

В 5 городах Российской Федерации создан регистр больных с высоким риском развития ССО, нуждающихся в терапии статинами и имеющих одновременно хронические заболевания печени и желчевыводящих путей. Всего включены 262 больных.

 

Результаты.

 

После добавления статинов или коррекции их дозы больным рекомендовали добавить к терапии УДХК. Через 6 мес после стабилизации дозы статинов в целом по группе наблюдали достоверное снижение содержания общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При оценке лабораторных показателей, отвечающих за безопасность назначения статинов, не выявлено ухудшения в динамике активности аланин- и аспартатаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, а также повышения уровня билирубина в сыворотке крови. Данные специального опросника показали, что УДХК принимали 196 больных, не принимали — 56. Подгруппы, принимавшие и не принимавшие УДХК, не различались по возрасту, массе тела, исходным нарушениям липидного обмена. Дополнительный анализ показал, что целевые уровни ХС ЛПНП среди больных, принимавших УДХК, к концу 6-месячного периода терапии достигались у 37%, а среди не принимавших УДХК — у 20% (р=0,01).

 

Заключение.

 

УДХК, добавляемая к терапии статинами у больных с высоким риском развития ССО и сопутствующими заболеваниями печени, способствует дополнительному снижению общего ХС и ХС ЛПНП, препятствует повышению активности печеночных трансаминаз.

 

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания в сочетании с заболеваниями печени и желчного пузыря, терапия статинами, добавление УДХК.

 

Aim. To evaluate the efficiency and safety of using statins in combination with ursodeoxycholic acid (UDCA) in patients with this or another liver disease at high risk for cardiovascular events (CVE).

 

Subjects and methods. A register of patients at high risk for CCE who needed statin therapy and have concomitant chronic liver and biliary tract diseases was created in 5 cities of the Russian Federation. A total of 262 patients were included.

 

Results. After addition of statins or adjustment of their doses, the patients were recommended to include UDCA into their therapy. Six months after stabilization of the dose of statins, the whole group showed a significant reduction in the levels of total cholesterol and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. Assessment of the laboratory parameters responsible for the safety of statin intake revealed no deterioration in the trend in the activity of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, creatine phosphokinase, lactate dehydrogenase, as well as an increase in the serum level of bilirubin. The data obtained using a special

questionnaire indicated that 196 patients had taken UDCA and 56 had not. The UDCA and non-UDCA subgroups did not differ in age, weight, or baseline lipid metabolic disturbances. An additional analysis showed that by the end of 6 months, the goal levels of LDL cholesterol in the UDCA and non-UDCA groups were reached in 37 and 20%, respectively (p=0.01).


*Рабочая группа исследования РАКУРС:

Москва: Акимова А.В., Андреева Е.В., Бакушина С.А., Балашов И.С., Балякина Е.В., Гайсенок О.В., Егоров В.А., Емельянова Г.Ю., Иванченко Г.М., Крючкова Л.М., Сладкова Т.А., Суворов А.Ю., Шугаева Е.Н.; Ростов-на-Дону: Аноприенко Е.С., Булыгина Е.Д., Кумпан И.В., Панченко Н.Н., Юмаев Н.Г.; Владивосток: Мокшина М.В.; Екатеринбург: Окулина Е.Н.; Новосибирск: Свистунова С.Ю.

 

Conclusion. UDCA added to statin therapy in patients at high risk for CVE and concurrent liver diseases contributes to an additional reduction in total cholesterol and LDL cholesterol and prevents enhanced hepatic transaminase activities.

Key words: cardiovascular diseases concurrent with liver and gallbladder diseases; statin therapy; ursodeoxycholic acid addition.


АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ГГТ — γ-глутамилтранспептидаза

КР — клинические рекомендации

КФК — креатинфосфокиназа

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ХС — холестерин


 

Терапия гиполипидемическими препаратами, в первую очередь статинами, является важнейшей частью лекарственного воздействия, направленного на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на самых разных этапах сердечно-сосудистого континуума [1]. Современные клинические рекомендации (КР) достаточно четко регламентируют основные принципы назначения статинов, настаивая на достижении так называемых целевых уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [1—3]. Поскольку терапия

статинами проводится длительно, в течение многих лет, врачей уже много лет беспокоит вопрос о возможных побочных действиях препаратов этой группы. Данные многочисленных исследований, как контролируемых, так и наблюдательных, свидетельствует о том, что в целом терапия статинами является вполне безопасной и редко дает побочные действия [1—4]. Тем не менее статины, как и

другие группы препаратов, используемые в кардиологии, имеют ряд противопоказаний к назначению, среди которых заболевания печени (в основном в стадии обострения) занимают определенное место. Кроме того, у некоторых категорий больных, в первую очередь у имеющих те или иные сопутствующие заболевания, риск побочных действий статинов существенно выше [1, 3].

 

Долгое время обсуждается вопрос о возможности и безопасности назначения статинов больным с сопутствующими заболеваниями печени. В соответствии с современными КР прямых противопоказаний к назначению статинов вне обострения этих заболеваний и в отсутствие повышения уровня трансаминаз нет. Более того, считается, что статины могут благотворно влиять на течение ряда заболеваний печени [5]. Тем не менее крупные метаанализы и систематические обзоры стабильно фиксируют возможность незначительного, но стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз при длительной терапии статинами [6], а КР настаивают на прекращении терапии статинами в тех случаях, если этот уровень в 3 раза превышает верхнюю границу нормы [1, 2]. В ряде исследований отмечено, 

что практикующие врачи весьма осторожно назначают (или вообще не назначают) статины больным с сопутствующими заболеваниями печени [7], стараясь использовать при этом минимальные дозы этих препаратов. Вследствие этого целевые уровни ХС ЛПНП у таких больных почти никогда не достигаются [8], соответственно есть все основания считать, что такая терапия вред ли будет эффективной в отношении предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

 

Неоднократно высказывалось мнение, что для предупреждения нарушения функции печени у таких больных можно использовать так называемые гепатопротекторы, в частности урсодезоксихоливую кислоту

(УДХК); это нашло отражение в современных российских КР [2, 3]. Однако существуют лишь единичные небольшие исследования, подтверждающие действенность такого подхода для повышения эффективности и безопасности терапии статинами [9—11].

 

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности сочетанного применения статинов и УДХК у больных, страдающих теми или иными хроническими заболеваниями печени, с высоким риском развития ССО.

 

Материалы и методы.

 

Протокол исследования РАКУРС (изучение влияния на эффективность и безопасность теРАпии статинами у больных с нарушенной фунКцией печени УРСодезоксихолевой кислоты) подробно описан ранее [8]. Не имея возможности провести контролируемое рандомизированное исследование, мы решили попытаться выполнить поставленную цель в рамках наблюдательного исследования. Для этой цели был создан специальный регистр больных в 4 поликлиниках Москвы и 4 регионах Российской Федерации (Владивосток, Екатеринбург, Ростов-на-Дону, Новосибирск — по 2 поликлиники в каждом городе), в который

врачи, включенные в исследование, за строго определенный период времени включали всех больных, соответствующих критериям включения и соответственно не имеющих критериев исключения. Планировалось включить в регистр 300 больных.

 

Критериями включения были следующие: возраст от 18 лет и старше (без ограничения); подтвержденный диагноз ССЗ, связанного с атеросклерозом, и/или сахарного диабета (общий ХС ≥4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥2,0 ммоль/л) т.е. заболеваний, при которых в соответствии с современными КР показана терапия статинами в качестве профилактики ССЗ; ранее верифицированный диагноз заболеваний печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (данные из медицинских карт, выписок или анамнеза) и/или измененные лабораторные показатели при включении в программу, подтверждающие патологию печени; наличие письменного информированного согласия пациента на использование персональных данных в соответствии с законодаельством Российской Федерации.

 

В исследование не включали пациентов, принимающих другие гепатопротекторы, пациентов с обтурационной желтухой, известной повышенной чувствительностью к препаратам УДХК, с рентгенположительными (с высоким содержанием кальция) желчными камнями, нефункционирующим желчным пузырем, выраженными нарушениями функции почек, печени или поджелудочной железы, циррозом печени в стадии декомпенсации, с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями желчевыводящих путей, а также другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями [8]. Кроме того, в исследование не включали больных, склонных нарушать график посещений своих лечащих врачей. 

 

Если больной уже получал статины, то врач рекомендовал добавить к терапии УДХК. Поскольку на момент проведения ис- следования единственным препаратом УДХК, имеющим весь спектр показаний, удовлетворяющий задачам, поставленным в данном исследовании, был препарат урсосан («PRO.MED.CS Praha a.s.»), врачи рекомендовали именно его. Если больной не получал статины, то врач сначала рекомендовал начать их прием, а затем к лечению статинами рекомендовал добавить УДХК [8]. Общая продолжительность исследования составляла 6 мес.

 

Исследование проводилось в рамках обычной клинической практики. Пациенты покупали выписанные врачом лекарства в аптеках. Контроль за эффективностью и безопасностью терапии осуществляли на основе действовавших на момент проведения исследования КР [1—3]. 

 

Для контроля за соблюдением назначенной врачом схемы терапии разработана специальная анкета, одобренная Независи- мым этическим комитетом ГНИЦПМ. Пациенты, реально вы- полнявшие назначения врача и принимавшие (по данным анкетирования) препараты УДХК и статины, составили основную группу (группа вмешательства), а пациенты, не выполнявшие назначения врача и не принимавшие УДХК и статины, сформировали контрольную группу. В дальнейшем это позволило провести сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии и монотерапии статинами между данными группами.

 

 

Для обработки материала использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок, ранговых статистик и т.д.), дисперсионный анализ, а также и известные критерии значимости (χ2, критерий t Стьюдента и т.д.). Результаты представлены как М±σ. 

 

Результаты 

 

Всего в исследование включили 295 пациентов (115 пациентов в Москве, 32 — во Владивостоке, 50 — в Екате- ринбурге, 50 — в Новосибирске и 48 — в Ростове-на До- ну), однако в базу данных введено 262 карты (остальные карты содержали те или иные погрешности либо в них отсутствовала обязательная для исследования информация). Выбыли на разных этапах исследования 6 пациентов, 8 завершили исследование с незначительными отклонениями от протокола. 

 

Общая характеристика включенных пациентов представлена в табл. 1Согласно приведенным данным у всех больных имелись либо доказанные ССЗ атеросклеротической природы, либо сахарный диабет (либо их сочетание). В этой же таблице представлена частота, с которой те или иные заболевания печени и желчевыводящих путей регистрировались у этих же больных. Исходно статины принимали 184 больных, не принимали 78. Ни у одного из больных не был достигнут целевой уровень общего ХС и ХС ЛПНП на этапе включения в программу. 

 

Таблица 1. Общая характеристика обследованных больных (n=262) 


 

Параметр 

Число больных 

Число больных 

Заболевания/состояния, подтверждающие высокий риск развития ССО 

abc %

Подтверждение стенозов в коронарных артериях (КГ/сцинтиграфия) 

82
31.3

Ранее перенесенный инфаркт миокарда

 74

28.2

Выполненная ранее чрескожная коронарная ангиопластика 

 48 18.3

Проба с дозированной физической нагрузкой (положительная) 

 94 35.9

Признаки атеросклероза периферических артерий 

 118 45

Перенесенные ранее мозговой инсульт или ТИА

 25 9.5

Сахарный диабет 

 113 43.1

Хронические заболевания печени 

abc %

Неалкогольная жировая болезнь печени 

 162 61.8

Желчекаменная болезнь, неосложненная 

 78 29.8

Постхолецистэктомический синдром 

 30 11.5

Хронический вирусный гепатит 

 20 7.6

Дискинезия желчевыводящих путей 

 92 35.1

Синдром Жильбера 

 3 1.1

 

Примечание. КГ — коронарография; ТИА — транзиторная ишемическая атака. 

 

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) более 40 ед/л в начале исследования регистрировалось у 81 пациента (максимально этот показатель составил 127 ед/л), т.е. примерно у каждого третьего, повышение аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более 40 ед/л регистри- ровалось у 58 пациентов (максимально до 125 ед/л), а обще- го билирубина более 20,5 мкмоль/л — у 50 (максимально до 41,2 мкмоль/л), т.е. примерно у каждого пятого пациента. 

 

Динамика уровня общего ХС и ХС ЛПНП в процессе исследования отражена в табл. 2. Из нее следует, что к концу исследования (через 6 мес) уровень общего ХС и ХС ЛПНП существенно снизился. Это снижение стало очевидным и после того, как доза статинов была стабилизирована. 

 

Таблица 2. Динамика показателей липидного состава крови в различные периоды программы 


 

Показатель, ммоль/л 

Исходный статус приема статинов 

Сроки наблюдения, мес

Сроки наблюдения, мес

Сроки наблюдения, мес

Сроки наблюдения, мес

   

Исходно 

1*

3 6

Общий ХС 

прием был (n=184) 

5,89±1,21 

— 

4,93±0,97 

4,27±0,87# 

 

приема не было (n=78) 

6,22±1,01*** 

5,15±1,04 

   

ХС ЛПНП 

прием был (n=184) 

3,80±1,15 

— 

2,92±0,87 

2,30±0,72# 

 

приема не было (n=78) 

4,07±1,13** 

3,25±1,03 

   

 
Примечание. * — для группы больных, изначально не получавших статины (контроль липидного состава через 1 мес); **, *** — сравне- ние между группами пациентов, получавших и не получавших статины до включения в программу (** — р<0,05, *** — р<0,01); # — сравнение между исходными данными и данными в конце программы (# — p<0,001). 

 

При оценке лабораторных показателей, отвечающих за безопасность назначения статинов у пациентов с заболеваниями печени, не выявлено ухудшения в динамике показателей АлАТ и АсАТ, креатинфосфокиназы (КФК), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), а также уровня билирубина сыворотки крови. Напротив, в целом отмечалось статистически значимое снижение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТ (p<0,001), уровни общего билирубина и КФК в сыворотке крови в конце исследования существенно не изменились (p=0,65 и р=0,16 соответственно). 

 

Анализ соблюдения больными назначенной схемы терапии показал, что к концу исследования статины продолжали принимать 193 больных, остальные либо изменили режим приема препарата, либо отказались ответить на этот вопрос. Что касается УДХК, то через 6 мес ее принимали 179 больных, 62 пациента либо изначально не принимали УДХК, либо прекратили ее прием в процессе исследования. 

 

Сравнение исходных характеристик двух подгрупп: пациентов, продолжавших принимать УДХК на момент завершения программы, и пациентов, не принимавших УДХК к моменту ее завершения, представлено в табл. 3. Очевидно, что между этими подгруппами не было различий по возрасту, массе тела, исходным показателям липидного обмена. 

 

Таблица 3. Исходная характеристика пациентов, принимавших и не принимавших УДХК на момент завершения программы 


 

Показатель 

Пациенты, принимавшие УДХК (n=179) 

Пациенты, не принимавшие УДХК (n=62) 

р 

Возраст, годы 

59,6±10,2 (от 31 до 86) 

60,8±7,7 (от 34 до 76) 

0,37 

Масса тела, кг

84,2±12,6

81,6±11,2 

0,16 

ИМТ, кг/м2

29,5±4,6 (от 18,7 до 49,7)

28,5±3,6 (от 21,4 до 36,7) 

0,14 

Ожирение (ИМТ >30 кг/м2), % 

43%

39 

0,83 

ХС общий, ммоль/л

6,46±1,17

6,02±1,19 

0,64 

ХС ЛПНП, ммоль/л 

4,36±1,13 

3,98±1,08 

0,40 


 

На рисунке представлена частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП в этих двух подгруппах больных. Сре- ди больных, получавших УДХК, этот показатель достигался достоверно чаще, чем у больных, не получавших УДХК или прекративших ее прием (37 и 20% соответственно; р=0,01). 

 

За время проведения исследования зарегистрировано 8 нежелательных явлений, с приемом изучаемых препаратов связаны существенное повышение активности фер- ментов печени (у 1 пациента) и диспепсия (у 1 пациента). 

 

Обсуждение 

 

Основная цель исследования — оценка эффективно- сти и безопасности УДХК в лечении больных с высоким риском развития ССЗ и наличием сопутствующих заболеваний печени выполнена в рамках наблюдательного исследования. Как известно, доказательность таких исследований существенно уступает контролируемым рандомизированным исследованиям (в первую очередь, из-за невозможности получить не отличающиеся между собой по основным клиническим характеристикам основную и контрольную группы). Однако применение ряда специальных подходов (создание регистра для повышения репрезентативности включаемых больных, введение четких критериев включения и исключения) позволило сформировать достаточно однородную группу больных. Предъявляемые требования к пациентам о соблюдении визитов в медицинское учреждение (насколько это позволяла реальная клиническая практика) обеспечили выполнение относительно строгого протокола, а оценка степени соблюдения пациентами назначенной схемы терапии с помощью оригинального опросника позволила сформировать 2 группы больных — получавших изучаемую терапию УДХК (основная группа) и не получавших ее (контрольная группа). 

 

Анализ данных показал отсутствие достоверных раз- личий между больными, соблюдающими и не соблюдающими схему назначенной терапии (несмотря на их разный количественный состав), по демографическим показателям, распространенности факторов риска, тяжести течения изучаемых заболеваний. Таким образом, в рамках регистра, используя факт соблюдения схемы изучаемой терапии для разделения на группы вмешательства и контроля, удалось воспроизвести подобие рандомизированного исследования. Аналоги такого подхода нередко используются в последнее время [12]. 

 

В исследовании РАКУРС сформировались подгруппы больных, получавших и не получавших УДХК. Эти подгруппы оказались разными по численности, однако сопоставимыми по исходным показателям — прежде всего по возрасту, массе тела, выраженности исходных нарушений липидного обмена. Меньшую численность подгруппы пациентов, не принимавшей УДХК, по-видимому, можно объяснить настойчивостью врачей в назначении основного изучаемого в исследовании препарата. 

 

Следует отметить, что уровень ХС существенно снизился к концу исследования в обеих подгруппах больных, как получавших, так и не получавших УДХК. Это, безусловно, стало следствием более активного применения статинов (повысилась мотивация врачей к соблюдению КР за счет факта участия в исследовании). Однако более значительное снижение основного показателя — уровня ХС ЛПНП — в группе, получавшей УДХК, дает право предположить, что именно этот препарат оказывал дополнительное воздействие на данный показатель. Полученные нами данные в целом согласуются с результатами проведенных ранее небольших исследований [9—11] и по- зволяют предположить, что УДХК либо оказывает собственное гиполипидемическое действие, либо способна влиять на эффект статинов. 

 

Не менее важно и то, что в исследовании РАКУРС никакой отрицательной динамики показателей, отражающих функцию печени, не зафиксировано. Анализ ряда других исследований, в которых изучалась монотерапия статинами у больных без заболеваний печени, нередко выявлял небольшое, но статистически значимое повышение уровня печеночных трансаминаз [13, 14]. Отсутствие такового в нашем исследовании позволяет предположить, что УДХК действительно обладает определенными защитными свойствами в отношении печени. 

 

Заключение 

 

Таким образом, исследование РАКУРС позволяет сделать вывод о том, что среди больных с высоким риском развития ССО и сопутствующими заболеваниями печени в повседневной клинической практике вполне реально увеличить долю пациентов, получающих гиполипидемические препараты (статины), а одним из доступных путей решения данной проблемы является сочетанное применение статинов с УДХК (урсосаном). 

 

Число больных, достигших и не достигших целевого уровня ХС ЛПНП (<1,8 ммоль/л) в зависимости от приема УДХК. 

 

Применение УДХК (урсосан) в сочетании со статинами приводит к более существенному, чем монотерапия статинами, снижению уровней общего ХС и ХС ЛПНП. 

 

Комбинированный прием препарата УДХК и статинов приводит к статистически значимому снижению уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ и ГГТ у пациентов, нуждающихся в терапии статинами и имеющими нарушения функции печени. 

 

Сочетанное применение препарата УДХК и статинов позволяет увеличить число пациентов, получающих гиполипидемические препараты (статины) среди пациентов с заболеваниями печени и высоким риском развития ССО.