Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый УрсосанⓇ 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Лечение первичного билиарного цирроза с позиций доказательной медицины

 

 

 

 

Голованова Е.В.

ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

 

Доказательная медицина (ДМ) представляет собой особый стиль практической деятельности, при котором во главу угла ставится общеизвестный тезис о том, что в медицине любые решения (от проведения реформ до назначения индивидуальной терапии) должны базироваться лишь на достоверных научных данных. Это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного, новый подход, направление или технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации научной информации в тесной связи с клинической фармакологией [Ferranti, S., Ioannidis, J., Lau, J. и соавт., 1998].

 

Современными источниками доказательной медицины являются систематизированные обзоры. В настоящее время наиболее авторитетным источником признана Кокрановская библиотека (Cochrane Library), созданная сотрудничеством врачей различных стран, поддерживающих и способствующих внедрению ДМ в клиническую практику. Данные систематизированных обзоров можно найти в Интернете на сайтах: Pub- Med, Medline, Embase, Adonis и других.

 

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) характеризуется хронической прогрессирующей деструкцией внутрипеченочных желчных протоков (вероятнее всего, аутоиммунного генеза), закономерно приводящей к нарушению оттока желчи, развитию хронического холестаза, портального и перипортального воспаления, перидуктулярного фиброза и формированию цирроза печени. Болеют преимущественно (более 95%) женщины старше 40 лет. По данным Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ), с 2002 по 2005 гг. частота выявления ПБЦ увеличилась на 25%.

 

В основе патогенеза ПБЦ лежат выраженные иммунные нарушения: инфильтрация эпителия желчных протоков цитотоксическими Т-лимфоцитами, активация цитотоксических Т-лимфоцитов, синтез цитокинов и повреждение клеток билиарного эпителия цитокинами, синтез антимитохондриальных антител (АМА) [1-3, 5]. В исходе всех этих процессов лежит апоптоз — основной механизм гибели холангиоцитов при ПБЦ.

 

Лабораторная диагностика ПБЦ базируется прежде всего на повышении активности маркеров холестаза до 4-10 норм, наличии незначительно или умеренно выраженного цитолитического синдрома, различной степени выраженности повышения содержания билирубина, холестерина, повышения всех классов иммуноглобулинов, преимущественно класса М, выявления АМАМ2.

 

Целью проводимой патогенетической терапии при ПБЦ является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни (КЖ) и увеличение ее продолжительности.

 

В течение многих лет для лечения ПБЦ применялись различные иммуносупрессивные препараты. Результаты их применения (по данным PubMed, Medline, Embase, Adonis, Cochrane Library 2003, 2004) приведены ниже.

 

Циклоспорин-А в исследованиях не показал улучшения гистологических изменений или увеличения выживаемости больных. Развитие серьезных осложнений (гипертензия, нарушения функции почек) заставили отказаться от применения этого препарата. Применение азатиоприна, хлорамбуцила, D-пеницилламина также не приводило к существенному улучшению биохимической и гистологической картины при ПБЦ: вышеуказанные препараты обладали при этом рядом серьезных побочных действий. Последние исследования метотрексата, в том числе в сочетании с урсодеоксихолевой кислотой (УДХК), не подтвердили положительного воздействия на показатели холестаза и гистологические изменения. Развивающееся осложнение в виде пневмонита не позволяет применять данный препарат при ПБЦ. Кроме этого, в течение нескольких лет при ПБЦ широко применялся антифибротический препарат колхицин, однако многочисленные влияния на гистологические проявления фиброза.

 

До 1985 г. ПБЦ считался неизлечимым заболеванием, прогрессирующим до развернутой стадии цирроза. С появлением препаратов УДХК ситуация изменилась [ 1, 3, 5, 14].

 

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан) является единственной нетоксичной среди всех желчных кислот, что обусловлено ее гидрофильностью. Обычно в организме человека она составляет 0,1-5% от общего пула желчных кислот. Пероральный прием УДХК на протяжение 2 недель и более приводит к тому, что она становится доминирующим компонентом желчи, вследствие чего начинают проявляться ее лечебные свойства [17].

 

Основные механизмы действия УДХК следующие.

  1. АнтихолестатическийПодавляет секрецию токсических желчных кислот в желчь и всасывание их в подвздошной кишке, способствуя выведению их из организма.

  2. ЦитопротективныйУлучшает текучесть клеточных мембран гепатоцитов за счет своей гидрофильности, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений.

  3. ИммуномодулирующийУменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости, приводит к снижению синтеза иммунокомпетентного IgM на гепатоцитах и холангиоцитах, что предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию аутоантител, снижает иммунопатологические реакции.

  4. ГипохолестеринемическийСнижает синтез холестерина в печени, уменьшает его секрецию в желчь и всасывание в кишечнике.

  5. Антиапоптотический. Снижает концентрацию ионизированного Са2в холангиоцитах и подавляет высвобождение цитохрома С из митохондрий приводя к блокаде активации каспазы 9, и, как следствие, предотвращает апоптоз холангиоцитов и гепатоцитов.

  6. АнтифибротическийСнижает освобождение цитохрома С, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, участвующих в фиброгенезе, подавляет активность звездчатых клеток и перисинусоидального коллагенообразования.

История применения УДХК при ПБЦ имеет более чела 100-летнюю историю (с 1885 г.). Эффект терапии УДХК сравним с эффектом применения кортикостероидов при аутоиммунном гепатите. Назначение УДХК рекомендуется сразу после установления диагноза ПБЦ [1, 3, 5, 6, 8, 13, 15]. Эффективность применения препарата более выражена на ранних стадиях заболевания, чем на поздних [1, 3, 5, 18-221.

 

Лечение препаратом должно быть непрерывным (перерыв или прекращение терапии непременно ведет к рецидиву) и длительным (пожизненным) [1, 3,]. УрсосанⓇ назначают в дозе 13-15 мг/кг веса/сут (дозы меньше указанных недостаточно эффективны, доза более 20 мг/кг/сут не имеет преимуществ перед рекомендуемыми) [6, 7, 12]. В качестве побочных эффектов можно отметить кратковременную диарею (примерно в 2% случаев), не требующую прекращения лечения.

 

Из источников PubMed и Medline также получены данные о лечебных эффектах УДХК в дозе 13-15 мг/кг веса/сут при ПБЦ, а именно: снижение активности гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), ЩФ, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина, холестерина [11, 12, 21; Corpechot, С. и соавт., 2001], повышение КЖ больных за счет снижения интенсивности кожного зуда и слабости [18; Szalay F. 2001].

 

В 2003 г. Кокрановской библиотекой опубликованы результаты 16 рандомизированных контролируемых исследований с общим числом больных ПБЦ 1422. Длительность лечения составила от 3 мес до 5 лет. Пациенты получали УДХК в дозе 8-15 мг/кг/сут. Исследователи отметили достоверное снижение выраженности желтухи [10] (сывороточного билирубина), снижение активности биохимических параметров: трансаминаз, маркеров холестаза (щелочной фосфатазы — ЩФ), достоверное снижение выраженности асцита [The Cochrane Library. 2003. Issue 1].

 

Кроме этого, развитие варикозно расширенных вен пищевода происходит в более отдаленные сроки, отмечена отсрочка проведения трансплантации печени и увеличение продолжительности жизни больных ПБЦ [1, 3, 5, 16, 21, 22].

 

Ульрих Лейшнер, суммируя результаты многолетних исследований, отмечает, что у 30% больных ПБЦ с 1 и 2 стадиями заболевания через 3-5 лет лечения УДХК полностью нормализуются лабораторные показатели, отчетливо улучшается гистологическая картина, уменьшается или исчезает кожный зуд. Переход в более позднюю стадию заболевания происходит всего в 5% случаев [3].

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ЦНИИ гастроэнтерологии наблюдалось 150 женщин в возрасте от 26 до 82 лет (55,3 ± 10,2 лет), страдающих ПБЦ. Диагноз устанавливали на основании данных комплексного обследования, включающего оценку клинической картины, биохимического, иммунологического, инструментальных методов исследования, морфологического изучения гепатобиоптата. Больным проводилась следующая терапия: урсосан в дозе 13-15 мг/кг/ сут получали 82 пациентки, кортикостероидную терапию (КС) (преднизолон в дозе 20-25 мг/сут с постепенным снижением дозы до поддерживающей 5-10 мг/сут) — 14,

 

КС в сочетании с урсосаном — 31 больная, симптоматическая терапия проводилась в 23 случаях. Выбор терапии зависел от стадии заболевания, его активности, выраженности клинических симптомов. На ранних стадиях (1-2) предпочтение отдавалось монотерапии урсосаном. При выраженном цитолитическом синдроме (перекрест с аутоиммунным гепатитом (АИГ) — overlap-syndrome) проводилась терапия кортикостероидными препаратами (преднизолон в дозе 20-30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей 5-10 мг/сут) в сочетании с урсосаном (13-15 мг/кг/ сут). При неэффективности монотерапии урсосаном (сохранение интенсивного кожного зуда, слабости, отсутствие положительной динамики в биохимических показателях) на ранних стадиях заболевания также осуществлялась сочетанная терапия урсосаном и КС. У 2 пациентов отмечена аллергическая реакция на препарат в виде крапивницы, что послужило поводом для его отмены. Эффективность лечения оценивали по изменениям биохимических и иммунологических показателей: ЩФ, ГГТП, билирубина, холестерина, AJIT и ACT, иммуноглобулинов классов М и G (IgM, IgG) в сроки 1, 3 года и более 3 лет от начала лечения.

 

Кроме этого, проводилось исследование качества жизни 60 больных ПБЦ (все женщины в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст — 56,7 ± 12,8 лет)) с использованием опросника SF-36, адаптированного нами для больных хроническими холестатическими заболеваниями печени. Оценивали в баллах следующие категории: физическая работоспособность (ФР), физическая активность (ФА), болевой синдром (Б), общее здоровье (03), энергичность (Э), социальная роль (СР), эмоциональное состояние (ЭС), психическое здоровье (ПЗ). Особое значение придавали оценке симптома кожного зуда (КЗ). Повторное исследование КЖ проводилось через 12 мес лечения. Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы Statistica 5.5 А. Различия считались значимыми при уровне вероятности р < 0,05.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Монотерапия урсосаном была проведена 82 пациентам, из них 1 стадия заболевания установлена у 20 больных, 2 стадия — у 12, 3 стадия — у42и4 — у8 пациенток. Препарат принимался в дозе 13-15 мг/кг/ сут в 3 приема после еды (в среднем — 750 мг/сут). Субъективно больные в большинстве случаев отмечали снижение интенсивности кожного зуда и уменьшение слабости. Уже к концу первого года терапии получено снижение (р < 0,05) активности 1ЦФ и трансаминаз, содержания билирубина и холестерина (рис. I). Через 3 года непрерывного лечения урсосаном отмечено достоверное снижение активности ГГТП и концентрации IgM. При дальнейшей терапии (более 3 лет) продолжали снижаться (р < 0,05) активность ЩФ, трансаминаз, содержание билирубина, холестерина, а также IgM. Содержание IgG в процессе лечения существенно не изменялось (рис. 2).

 

Сочетанная терапия КС с урсосаном проведена 31 больной. Из них: 1 стадия заболевания установлена у 2, 2 стадия — у 4, 3 стадия — у 22 и 4 — у 3 пациенток. Преднизолон назначали в дозе 20 мг/сут с постепенным снижением до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут, урсосан — в дозе 13-15 мг/кг/ сут (в среднем — 750 мг/сут в 3 приема после еды). Субъективно большая часть больных отмечала снижение интенсивности кожного зуда и слабости. К концу первого года лечения получено снижение активности трансаминаз и содержания билирубина (р < 0,05) (рис. 3), а также значительное уменьшение активности ЩФ, ГГТП, концентрации IgM. Достоверно значимое снижение активности ЩФ и трансаминаз продолжалось и через 3 года терапии. Выявлено дальнейшее снижение активности ГГТП, а также уменьшение содержания IgM (рис. 4) и холестерина. После 3 лет непрерывной терапии активность ACT и концентрация билирубина у больных ПБЦ были достоверно ниже по сравнению с исходными (рис. 3).

 

Монотерапия преднизолоном проводилось 14 больным: на 1 стадии заболевания — 3 пациентам, на 2 стадии — 2, на 3 стадиии — 8 и на 4 — 1. Пациентки этой группы получали препарат в дозе 20-25 мг/сут с постепенным снижением дозы до поддерживающей дозы 10-15 мг/сут (в зависимости от активности заболевания). Субъективно все больные отмечали улучшение самочувствия, выражающееся в значительном снижении интенсивности кожного зуда и слабости. Объективно отмечено положительное влияние терапии практически на все оцениваемые показатели. Уже через год после начала терапии активность ЩФ была достоверно ниже. Снижение (р < 0,05) активности AJIT выявлено через 3 года от начала лечения (рис. 5). На фоне проводимой терапии существенно не изменялись активность ГГТП, содержание холестерина и IgG. Положительный эффект лечения сохранялся при продолжении терапии более 3 лет: отмечено снижение активности ЩФ (р < 0,05), ГГТП (рис. 6), уровней билирубина и холестерина (рис. 5).

 

Проведенное нами исследование КЖ у больных ПБЦ выявило выраженное его снижение за счет уменьшения физической активности и работоспособности, а также развития астенодепрессивного синдрома вследствие имеющегося кожного зуда и характерных изменений кожных покровов (гиперпигментация, гиперкератоз, ксантелазмы, ксантомы).

 

Монотерапия урсосаном в дозе 13-15 мг/кг/сут через 12 мес лечения приводила к улучшению эмоционального состояния больных, а также к небольшому снижению кожного зуда (р > 0,05) (рис. 7).

 

Монотерапия преднизолоном в дозе 20-30 мг/сут с последующей поддерживающей дозой 5-10 мг/сут через 12 мес лечения приводила к увеличению физической работоспособности, повышению общего и психического здоровья, а также улучшению эмоционального состояния (рис. 8). Достоверно увеличился показатель энергичности (р = 0,013). Снижения показателя интенсивности кожного зуда не отмечено.

 

Сочетание урсосана в дозе 13-15 мг/кг/ сут с КС в поддерживающей дозе 5-10 мг/сут через 12 мес лечения способствовало значительному увеличению физической активности, энергичности, стабилизации эмоционального фона (рис. 9). Достоверно снизился показатель интенсивности кожного зуда (р = 0,0032).

 

Таким образом, полученные нами данные согласуются с результатами имеющихся исследований, свидетельствующих о положительном влиянии применения УДХК на КЖ больных ПБЦ, что выражается в первую очередь снижением интенсивности кожного зуда и выраженной утомляемости [1, 3-5, 9, 11].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение больных ПБЦ урсосаном сопровождается выраженной положительной динамикой на протяжении всего периода терапии. В различные сроки лечения получено достоверное снижение (р < 0,05) активности биохимических и иммунологических параметров в сыворотке крови больных ПБЦ. Сочетание кортикостероидных препаратов с урсосаном в лечении больных с перекрестным синдромом оказалось более эффективным, чем монотерапия преднизолоном. При проведении сочетанной терапии урсосаном и кортикостероидными препаратами получено существенное улучшение качества

 

Литература

1. Вюрроуз, .9. Первичный билиарный цирроз / Э. Бюр- роуз // Рос. жури, гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2001. № 4. С. 61-62.

2. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов. — М.: М-Вести. 2001. — 102 с.

3. Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей / У. Лейшнер. — М.: ГЭОТАР-Мед, 2001. — 256 с.

4. Решетняк, В.И. Механизм развития виутрипеченочно- го холестаза и лечение больных первичным билиарным циррозом печени / В.И. Решетняк // Дисс. ... д-ра мед. наук. — М. 1996. — 280 с.

5. Шерлок, Ш. , Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули; пер. с англ. — М.: ГЭОТАР-Мед., 1999. — 859 с.

6. Angulo, P. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptirnal response to ursodeoxycholic acid / P. Angulo, R.A. Jorgensen, J.C. Keach et al. // Hepatol. 2000. Vol. 31. № 2. P. 318-323.

7. Angulo, P. Incomplete response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: is a double dosage worthwhile? / P. Angulo. R.A. Jorgensen, K.D. Lindor // Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96. № 11. P. 3152-3157.

8. Bateson, M.C. Ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis. A Ю-year British single-center population-based audit of efficacy and survival / M.C. Bateson, P. Gedling // Postgraduate Med. J. 1998. Vol. 874. N» 74. P. 482-485.

9. Baitezzati, P.M. Ten-year combination treatment with colchicines and ursodeoxycholic acid ior primary biliary cirrhosis: a doubleblind, placebo-controlled trial on symptomatic atients / P.M Battez- zati., M. Zuin, A. Crosignani et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. № 9. P. 1427-1434.

10. Feudjo, /VI. Bilirubin and albumin relationships in primary biliary cirrhosis: effect of UDSA / M. Feudjo, J. Vlachogiannakos. J. Carpenter et al. // J. Hepatol. Abstr. of the 36!h Annual Meeting oi the Eur. Ass. for the Study oi the Liver. 2001. C09-C12.

11. Christensen, E. Primary biliary cirrosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC): with treatments are of value? / E. Christensen // EASL. Prevention and intervention in liver disease. Madrid, Spain, April 17-18. 2002. P. 151-160.

12. Hoogslralen, M.J.F. A randomized trial in primary biliary cirrhosis comparing ursodeoxycholic acid in daily doses of either 10 ing/kg or 20 mg/kg / H.J.F. Hoogstraten, M.B.M. Smet, W. Renooij et al. // Aliment. Pharmacol, and Therapeut. 1998. Vol. 12. № 10. P. 965-971.

13. Leuschner, U. Efiects of ursodeoxycholic acid after 4 to 12 years of therapy in early and late stages of primary biliary cirrhosis / U. Leuschner et al. // J. Hepatology. 1994. Vol. 21. P. 624-633.

14. Leuschner, U. Treatment options in patients with primary biliary cirrhosis, incompletely responding to ursodeoxycholic acid / U. Leuschner, J. Schlichting, H. Ackennann et al. // Biology1 oi bile acids in health and disease. XVI International bile acid meeting. Kluwer academic publishers. 2000. P. 317-325.

15. Lindor, K.D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis / K.D. Lindor et al. // Gastroenterology. 1994. Vol. 106. P. 1284-1290.

16. Lindor, K.D. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis / K.D. Lindor, R.A. Jorgensen, T.M. Thermeau et al. // Mavo Clinic Procecedings. 1997. Vol. 72. № 12. P. 1137-1140.

17. Lindor, K.D. Relationship between biliary and serym bile acids and response to ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis / K.D. Lindor. M.A. Lacerda, R.A. Jorgensen et al. // Amer. J. of Gastroenterol. 1998. Vol. 93. № 9. P. 1498-1504.

18. Papaiheodoridis, G.V. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: final results of a 12-year, prospective, randomized, controlled trial / G.V. Papaiheodoridis. E.S. Hadzivannis, M. Deutsch et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. №8. P. 2063-2070.

19. Pares, A. Factors influencing histological progression of early primary biliary cirrhosis. Effect of ursodeoxycholic acid / A. Pares, L. Caballeria, M. Bruguera et al. // J. of Hepatol. Abstr. of the 36lh Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. C07-C27.

20. Pares, A. Long-term ursodeoxycholic acid treatment delays progression oi mild primary biliary cirrhosis / A. Pares, L. Caballeria, J. Rodes et al. // J. Hepatol. 2001. Vol. 34. Suppl. 1. P. 187-188.

21. Poupon, R.E. Ten-year survival in ursodeoxy-cholic acid- treated patients with primary biliary cirrhosis / R.E. Poupon, A.M. Bonnand. Y. Chretien et al. // Hepatology. 1999. № 29. P. 1668-1671.

22. Poupon, R.E. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis / R.E. Poupon, K.D. Lindor, K. Cauch-Dudek et al. // Gastroenterol. 1997. Vol. 113. № 3. P. 884-890.