Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!                                                                   Внимание! Появился новый Урсосан 500мг в таблетках!
ГДЕ КУПИТЬ

Клиника и лечение аутоиммунного перекреста — аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза

 

 

В.Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, N4.В. Маевская, B.C. Ешану, Ч.С. Павлов, В.Б. Золотарсвский

(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)

 

Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени - недостаточно изученная и редко встречающаяся патология. В статье описаны варианты перекрестного синдрома (ПС), который может протекать с доминированием гистологических признаков аутоиммунного гепатита (первый вариант) или первичного билиарного цирроза (второй вариант). Показана динамика клини­ко-лабораторных показателей у больных с разными вариантами ПС при ком­бинированной терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с глюкокортикоидами и/или цитостатиками либо на фоне монотерапии УДХК. У больных с первым вариантом ПС при комбинированной терапии в 70% до­стигнута полная ремиссия заболевания. У пациентов со вторым вариантом ПС на фоне монотерапии УДХК зафиксированы улучшение клинико-лаборатор­ных показателей, снижение индекса Мэйо, полная ремиссия заболевания отмечена в 50%.

 

Термин синдром аутоиммуного перекреста («overlap» syndrome) означает состаяние клинических, серологических и гистологических признаков двух аутоиммунных заболеваний печени у одного пациента [2, 3, 7|. Выделяют следующие вари­анты перекрестного синдрома (ПС): аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ), аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным склерозирующим холангитом (АИГ/ПСХ), аутоиммунный гепатит в сочетании с аутоиммунным холангитом (АИГ./АИХ) и хронический гепатит С (ГС) с аутоиммунным компонентом (АИГ/ХГС) [3]. Согласно данным U. Leuschner (2005), АИГ/ПБЦ встречается в 7—9% случаев, АИГ/ПСХ — в 1-6%, АИГ./АИХ - в 11%, АИГ/ХГС - в 10%.

 

В отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Ва силснко ММА им. И.М. Сеченова в течение 4 лет (2001 —200.5 ) наблюдалось 125 больных аутоиммунными заболеваниями печени, из них доля больных с ПС АИГ/ПБЦ составила 20%.

 

Наиболее полно описан вариант ПС в сочетании АИГ и ПБЦ. В настоящий момент нет единых критериев диагностики данного варианта |4, 7, 8, 10]. Считается, что при доказанном ПБЦ наличие любых двух критериев из представленных ниже четырех свидетельствует в пользу ПС у конкретного пациента. В числе этих критериев: повышение уровня активности АсАТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы, увеличение содержания IgC более чем в 2 раза от верхней границы нормы, наличие антител к гладкой мускулатуре (АГМ) в диагностическом

 

титре 1:80 и более, перипортальные и ступенчатые некрозы в биоптате печени [5]. Перекрестный синдром ЛИГ/ПВЦ может протекать в двух вариантах: с доминированием признаков АИГ либо ПЬЦ [31.

Четкие критерии ремиссии заболевания и оценки прогноза жизни больных с ПС пока не разработаны. О жизненном прогнозе и эффективности терапии можно судить по показателям, которые имеют значение при каждом из сочетающихся заболеваний. Единые подходы к лечению рассматриваемой категории больных отсутствуют. Приводим возможные схемы терапии перекрестного синдрома АИГ/И ВЦ:

  1. Монотерапия УДХК (урсосаном) в дозе 13—15 мг/кг/сут.
  2. УДХК + преднизолон: УДХК 13-15 мг/кг/сут, преднизолон 60—30 мг в день с постепенным снижением дозы до 10—15 мг (поддерживающая доза).
  3. УДХК + преднизолон + азатиоцрин (50—100 мг/сут).
  4. УДХК + азатиоприн (при наличии противопоказаний к назначен и ю кортикостероидов) 123111.

Если преобладает холестатический компонент, то целесообразно начинать терапию с УДХК с присоединением в дальнейшем небольших доз иммуносупрессантов. При доминировании признаков АИГ показано применение схем его терапии с последующим присоединением УДХК.

 

Препаратом выбора для лечения пациентов с хроническими холестатическими заболеваниями печени служит УДХК [1, 11].

Эффекты УДХК, имеющие значение при аутоиммунном перекресте:

  • цитопротективный: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что повышает ее устойчивость к повреждающим факторам;

  • иммуномодулирующий: снижение экспрессии молекул HLA 1-го типа на гепатоцитах и HLA 2-го типа на холангиоцитах, уменьшение образования цитотоксичес к их Т-лимфоцитов и продукции провоспалительных цитокинов (TL-1, IL-б, IFNy);

  • антиапоптотический: предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий и блокада актива ции каспаз и апоптоза холангиоцитов.

Материал и методы исследования

Па базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастро-энтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова проводилось открытое исследование, целыо которого являлось изучение эффективности урсосана у больных с ПС АИГ/ПБЦ. В исследование включено 20 больных с данной патологией, находившихся на об следовании и лечении в отделении гепатологии указанной клиники в период 2002—2004 гг. Не включались пациенты с признаками вирусного поражения печени, злоупотребляющие алкоголем и имеющие тяжелые сопутствующие заболевания различной природы. Возраст больных варьировал от 29 до 77 лет (средний 55,25± 11,80 года). Среди обследованных было 4 мужчины в возрасте от 29 до 71 года (средний 53,00+17,56) и 16 женщин в возрасте от 43 до 77 лет (средний 55,81 ±10,67). Различие по возраcтy между мужчинами и женщинами недостоверно (р>0,05).

 

Диагноз синдрома аутоиммунного перекреста (сочетание первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита) устанавливали на основании комплексного анализа данных фи зикального обследования, результатов лабораторного и инструментального исследований. Клинико-лабораторные показатели оценивали исходно и через 6 мес терапии.

 

Результаты исследования и их обсуждение

Астенический синдром различной степени выраженности выявлен у всех пациентов. В соответствии со шкалой Zubrod-ECOG астенические проявления у 4 (20%) больных оценены в 1 балл, у 14 (70%) — в 2 балла, у 2 (10%) — в 3 балла. Периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр наблюдалось у 9 (45%) человек, 14 (70%) пациентов беспокоил кожный зуд. При физикальном осмотре у 8 (40%) обследованных отмечена гиперпигментация, у 10 (50%) — ксантелазмы, у 10 (50%) — желтуха различной степени выраженности, у 12 (60%) — спленомегалия. Особенности клинических проявлений синдрома перекреста АИГ/ПБЦ, выявленные при физикальном обследовании, представлены на рис. 2.

 

При анализе анамнестических данных установлено, что у 10 (50%) больных с перекрестным аутоиммунным синдромом заболевание манифестировало астеническим синдромом (рис. 3). Появление кожного зуда различной интенсивности в начале заболевания отметили 6 (30%) пациентов, периодическое повышение температуры тела — 2 (10%), у 2 (10%) первым признаком заболевания явилась желтуха.

У всех обследованных исходно выявлен повышенный уровень сывороточных трансам иназ, маркеров холестаза (табл. 1).

 

При подсчете индекса Майо, который используется для оцен­ки жизненного прогноза при первичном билиарном циррозе, обнаружено, что среднее его значение у пациентов с. перекре­стным синдромом составило 6,5. Данная величина входит в диа­пазон от 5,9 до 7,8, когда пока­зана трансплантация печени, при этом риск пост трапсплантационных осложнений меньше, чем риск развития осложнений при естественном течении забо­левания 19, 12].

 

Пункционная биопсия пече­ни проведена у 15 (75%) обсле­дованных (рис. 4). У 2 (13%) гистологическая картина соответствовала I стадии ПБЦ, у 8 (53%) — II стадии, у 5 — III ста­дии. Кроме того, у 6 (40%) больных выявлена низкая ак­тивность гепатита (ИГА 4—8 баллов), у 7 (47%) — уме­ренная (ИГА 9—12 баллов) и у 2 (13%) — высокая (ИГА 13—18 баллов). В остальных случаях диагноз синдрома ауто­иммунного перекреста был по­ставлен на основании анализа клинической картины — кож­ный зуд, жел туха, данных лабо­раторного исследования — повышение уровня маркеров цито­лиза, холестаза, мезенхималь­ного воспаления, выявление АГМ, антимитохондриальных антител (АМА) и антинуклеарных антител (АНА) в диагнос­тическом титре. Изменения со стороны свертывающей системы крови (протромбиновый индекс менее 85%, тромбоцитопепия), наличие признаков портальной гипертензии (асцит) послужили противопоказанием для прове­дения биопсии печени соответ­ственно у 4 и у 1 пациента.

 

Общая группа больных была разделена на две подгруппы н за­висимости от варианта ПС. У па­циентов первой подгруппы (м=10) доминировали гистологи­ческие признаки АИГ (ступенча­тые и мостовидные некрозы, мос­товидный фиброз), гистологические признаки ПБЦ были выражены меньше. При этом отмечались и м м у I юлогические и серологические признаки ПБЦ: ЛМА и диагностическом титре 1:40 и более, А ГМ н титре 1:80 и более и АН А в титре 1:40 и более, повышение уровня IgM в среднем в 2 рала от верхней границы нормы, умеренное повышение уровня у глобулинов в среднем в 1,5 раза и IgG - в 2 раза от верхних показателей нормы. Доминирование признаков АИГ потребовало назначения комбинированной терапии (УДХК в сочетании с преднизолоном и/или азатиоприном).

 

У пациентов второй под группы (п=10) отмечались гистологические признаки ПБЦ при отсутствии серологических маркеров заболевания: АМА не определялись, А ГМ и/или AIIA обнаруживались в титре 1:80 и более. Уровень у-глобулинов и IgG был повышен не более чем в 2 раза от верхней границы нормы. Пациенты данной подгруппы получали монотерапию урсосаном в дозе 13—15 мг/кг/сут.

 

У больных первой подгруппы были достоверно более выраже ны астенический синдром, желтуха, спленомегалия, чаще, чем во второй подгруппе, отмечалась лихорадка (р<0,05). В то же время Гиперпигментадия и киа плазмы достоверно чаще выявлялись у пациентов второй подгруппы (р<0,05). Их чаще беспокоил кожный зуд, однако различия были недостоверны (рис. 5).

 

У пациентов с первым вариантом ПС отмечался более выраженный нитолитический синдром, а также более высокий уровень у-глобулинов и IgG, чем у больных со вторым вариантом течения заболевания (р>0,05).

Средние значения индекса Майо у больных в сравниваемых группах составляли соответственно 6,8 и 6,3. Уровень маркеров холестаза существенно не различался.

 

Через 6 мес терапии у всех обследованных наблюдалась положительная динамика в течении заболевания. Повторное морфологическое исследование ткани печени проведено у 3 пациентов: зафиксировано снижение ИГА в среднем на 3 балла. В клинической картине (рис. 6) у 6 (30%) больных отмечались улучшение общего самочувствия и уменьшение выраженности астенического синдрома, у 14 (70%) существенпого улучшения общего самочувсгвия не произошло. Периодический подъем температуры до субфебрильных цифр наблюдался лишь у 2 (10%) пациентов. Желтуха различной степени выраженности сохранялась у 20% больных, у 50% пациентов продолжала наблюдаться спленомегалия.

 

Отмечена положительная динамика и при исследовании лабораторных показателей крови.

Полная ремиссия заболевания (исчезновение клинических симптомов, уменьшение активности сывороточных трансаминаз до значений, не превышающих нормальные показатели более чем в 2 раза, снижение уровня маркеров холестаза, нормализация маркеров мезенхимального воспаления) через 6 мес терапии наблюдались у 12 (60%) пациентов. Неполная ремиссия (улучшение клинических и лабораторных показателей положительной динамики) отмечена у 7 (35%) больных. Одна па циентка оказалась резистентной к проводимой тера п и и.

 

При подсчете индекса Мэйо выявлено, что на фоне лечения среднее его значение снизилось по сравнению с исходными данными с 6,5 до 4,8. Это значение входит в диапазон до 5,9, когда достигнута желаемая эффективность патогенетической консервативной терапии, что отражает улучшение жизненного прогноза больных.

 

Пациенты с доминированием признаков АИГ (первый вариант ПС,наблюдались улучшение общего самочувствия и уменьшение выраженности астенического синдрома, у 7 существенного улучшения общего самочувствия не произошло. Периодически температура продолжала подниматься до субфебрильных цифр у 2 пациентов, у 4 исчезла желтуха, у 2 сохранялась иктеричность кожи и склер, у 4 уменьшилась интенсивность кожного зуда, у 2 он сохранился. У 2 обследованных уменьшились размеры селезенки, у 5 сохранялась с пленом стал ня.

 

При оценке динамики биохимических показателей крови па фоне терапии отмечено достоверное снижение активности сы вороточных трансаминаз и 111.Ф по сравнению с исходными значениями, уровень ГГТ и общего билирубина также имел тенденцию к снижению ( р>0,05). Достоверно снизился уровень у- глобулинов и IgG по сравнению с исходными значениями.

 

У пациентов первой подгруппы, у которых не достигнута полная ремиссия, заболевание манифестиро пало желтухой, выраженным астеническим синдромом и кожным зудом, у этих лиц были исходно высокие биохимические показатели крови — повышены активность сывороточных транс-аминаз более чем в 10 раз от верхней границы нор мы, уровни у-глобулинов более чем в 2 раза, общего билирубина более чем в 4 раза, по данным биопсии печени ИГА был выше 10 баллов, у 2 пациентов выявлены признаки ПБЦ II стадии, у 2 — III стадии.

 

Больные с доминированием признаков ПБЦ (второй вариант ПС, «=10) получали монотерапию урсосаном в дозе 13—15 мг/кг/сут. Через 6 мес терапии у них также отмечена положительная динамика: у 7 улучшилось общее самочувствие и уменьшилась выраженность астенического синдрома, лихорадка не отмечалась ни у одного пациента, у 2 исчезла желтуха, у 2 сохранялась иктеричность кожи и склер, у 7 уменьшилась интенсивность кожного зуда, у 1 больного он сохранился.

 

При оценке динамики биохимических показателей крови зарегистрировано значительное снижение уровня активности сывороточных трансаминаз, маркеров цитолиза, содержания у-глобулинов и IgG по сравнению с исходными значениями (р>0,05). Достоверно повысилась концентрация сывороточного альбумина по сравнению с первоначальной.